Come si riconosce la sindrome dell’X fragile?
La sindrome dell'X fragile, anche detta sindrome di Martin-Bell, è una malattia rara di origine genetica causata dalla mutazione di un gene (chiamato FMR1) sul cromosoma X che determina importanti deficit cognitivi che, nelle forme lievi includono lo spettro autistico, il deficit di attenzione e iperattività e i disturbi dell’umore, inclusa l’ansia.
Si chiama così a causa di una alterazione del tratto terminale del cromosoma X: infatti il cromosoma sembra quasi rotto. Il cromosoma X è uno dei due cromosomi che determina il sesso femminile o maschile. Nelle femmine il cromosoma X è presente in 2 copie (XX) nei maschi una volta sola (XY).
Quali sono le cause?
La sindrome dell’X fragile è causata da una ripetizione anomala della sequenza genica CGG (citosina-guanina-guanina) sul DNA del cromosoma X in prossimità del gene FMR1, il cui ruolo è fondamentale per lo sviluppo cerebrale. Nelle persone sane il numero di triplette CGG è compreso tra le 6 e le 50 copie.
Un’espansione compresa fra le 55 e 200 copie è associata alla sindrome di tremore/atassia a inizio tardivo e alla insufficienza ovarica precoce. Questa condizione si chiama pre-mutazione perché, se trasmessa per via materna, potrà poi estendersi nella progenie determinando i quadri patologici più gravi1,2 .
La maggior parte degli individui colpiti presentano una ulteriore espansione di queste triplette, abbondantemente oltre le 200 copie, con conseguente inibizione della trascrizione del gene e riduzione della presenza della corrispondente proteina, che evolve nel ritardo mentale.
Naturalmente, questo accade quando la patologia si manifesta in tutta la sua gravità. Va detto che spesso si osservano manifestazioni più lievi dei disturbi cognitivi e comportamentali che includono lo spettro autistico, il deficit di attenzione e iperattività, i disturbi dell’umore e d’ansia.
La proteina FMR1 controlla la trascrizione di geni specifici che codificano per proteine che costituiscono importanti recettori del sistema nervoso centrale (GABA, AMPA, NMDA, GluR) e alcuni canali ionici (canali al potassio), importanti nel controllo dell’eccitabilità neuronale e quindi della trasmissione dei segnali elettrici.
L’assenza di una adeguata concentrazione della proteina FMR1 risulta in una elevata attività dei recettori glutamatergici (GluR1 e GluR5) con conseguente aumento della via di segnalazione eccitatoria.
Parallelamente diminuisce la funzione inibitoria mediata dai recettori GABA. Ne consegue che l’assenza del gene che permette la formazione della proteina FMR1, innesca le manifestazioni cliniche osservate nei pazienti affetti dalla sindrome dell’X fragile.
Tuttavia, la sindrome del cromosoma X fragile resta ancora poco conosciuta e sicuramente sotto-diagnosticata nonostante sia una tra le prime cause di disabilità intellettiva di tipo ereditario.
C’è una incidenza della patologia legata al genere?
Si, assolutamente e le donne sono, di norma, meno coinvolte nella patologia, con una incidenza di circa 1 su 2500, al contrario dei soggetti maschili nei quali l’incidenza è di 1 su 1250.
La minore frequenza della patologia nelle donne, che spesso risultano solo delle portatrici sane della sindrome dell’X fragile (circa 1 ogni 259 soggetti), è dovuta al semplice fatto che possiedono due cromosomi X e, spesso, solo uno di questi ha la ripetizione anomala della tripletta CGG mentre l’altro è del tutto normale e capace di surrogare la formazione di una quantità sufficiente della proteina necessaria al completo sviluppo mentale.
Sono noti sintomi e segni clinici che permettono di riconoscere la patologia?
La patologia non compare alla nascita. Si manifesta progressivamente dopo i primi mesi di vita ed evolve con la pubertà. La diagnosi è spesso basata sul fenotipo clinico dato che l’analisi genetica risulta molto costosa.
Di norma, i soggetti affetti da X fragile presentano una fisiognomica ben precisa che individua la diagnosi: volto allungato, padiglioni auricolari ampi e mascella generalmente sporgente (prognatismo).
Possono essere presenti malformazioni della occlusione dentale e, in alcuni soggetti, strabismo oculare. Possono altresì presentarsi macrocefalia, ipotonia, iperlassità articolare, cifoscoliosi, piede piatto, prolasso della valvola mitrale.
Il macro-orchidismo (aumento di volume dei testicoli) si presenta generalmente in fase post-puberale.
L’entità della disabilità intellettiva è molto variabile da soggetto a soggetto. Spesso i soggetti affetti da questa sindrome soffrono di iperattività, deficit di attenzione, instabilità emotiva, comportamento di tipo autistico, disturbi della memoria, del linguaggio, delle funzioni esecutive e delle abilità visive.
Iniziative per la divulgazione e per promuovere nuove strategie di cura
Imparare a conoscere questa condizione è di fondamentale importanza per identificare meglio le cause e mettere a punto farmaci adeguati.
La sindrome dell’X fragile necessita di visibilità per sensibilizzare l’opinione pubblica ma anche la ricerca scientifica. Di recente, il Colosseo, l'anfiteatro più famoso del mondo, in occasione della Giornata Europea della Sindrome dell’X fragile, è stato interamente illuminato di blu.
L'evento, reso possibile grazie al sostegno del Comune di Roma e del Parco Archeologico del Colosseo, era inserito tra le iniziative di sensibilizzazione che si tengono ogni anno in decine di città in tutta Europa, per aumentare la consapevolezza e la conoscenza della sindrome dell’X fragile.
Ma ci sono farmaci per curare chi soffre di questa malattia?
Si, ci sono farmaci usati da chi soffre della sindrome dell’X fragile ma, come accade anche per altre malattie rare, non sono farmaci specifici per questa patologia.
Sono farmaci noti per avere attività in patologie del sistema nervoso centrale che determinano sintomi simili a quelli della sindrome dell’X fragile. La loro attività non è quindi quella di curare la malattia ma di alleviare la sintomatologia nei pazienti che ne soffrono.
Spesso se ne usano diversi contemporaneamente, particolarmente nei casi più gravi quando sono presenti diverse manifestazioni contemporaneamente, ciascuno con un bersaglio specifico.
L’uso di questi farmaci è talvolta complicato dal fatto che il loro impiego nella sindrome dell’X fragile non è previsto dal foglietto illustrativo, richiedendo quindi delle autorizzazioni specifiche. Mancano cioè adeguati studi clinici che ne attestino l’attività con le dovute informazioni sugli schemi posologici adeguati per questa patologia.
Di seguito, le informazioni sulle tipologie di approccio terapeutico per la sindrome dell’X fragile.
Trattamenti di supporto:
Essi comprendono la terapia del linguaggio (logopedia) e terapia educativa e comportamentale.
Trattamenti farmacologici3 :
Psicostimolanti (destroanfetamina, metilfenidato, atomoxetina)
Questi farmaci, di norma, sono impiegati per il trattamento degli aspetti relativi alla difficoltà di concentrazione e/o iperattività;
Inibitori selettivi della ricaptazione del neurotrasmettitore serotonina (sertralina, escitalopram e duloxetina)
La serotonina è il cosiddetto “ormone della felicità”. Questi farmaci, il cui acronimo è SSRI, sono utili nei disturbi d'ansia e ossessivo-compulsivi3 . La sertralina ha come principale indicazione la depressione e, nel caso dei pazienti affetti dalla sindrome dell’X fragile, mostra risultati promettenti sulle manifestazioni che riguardano l’abilità motoria e visiva e la partecipazione sociale;
Antipsicotici (risperidone e aripiprazolo)
Questi farmaci sono solitamente utilizzati per il trattamento delle forme di aggressività o dei disordini dell’umore dei pazienti affetti dalla sindrome dell’X fragile1 .
Anticonvulsivanti (carbamazepina)
Questi farmaci intervengono nei casi in cui i pazienti manifestino situazioni di epilessia e instabilità dell’umore.
Agonisti alfa2 adrenergici (guanfacina e clonidina)
Questi farmaci, di solito utilizzati per il controllo della pressione arteriosa, si sono dimostrati utili e specifici per il trattamento della iperattività.
Oltre ai farmaci su menzionati, sono in fase di valutazione altre terapie farmacologiche che potrebbero modificare il decorso della patologia:
Antagonisti dei recettori GluR5 (acamprosato)
Questo è un farmaco il cui scopo è quello di ridurre l’eccitotossicità. La sua azione è di bloccare l’attività del recettore GluR5 con la conseguenza di migliorare il comportamento sociale.
Agonisti dei recettori GABA-A e GABA-B (arbaclofene)
I farmaci dotati di queste azioni, di norma, si usano per ridurre l’eccitabilità dei neuroni nel sistema nervoso centrale. Nel caso della sindrome dell’X fragile, il loro impiego è per migliorare alcuni comportamenti e le alterazioni neurofisiologiche ad essi associati.
Antibiotici (minociclina)
La minociclina, approvato dalla FDA per il trattamento dell’acne, oltre alle attività antibiotiche, ha mostrato ridurre alcuni fattori biologici (tra questi le MMP-9, metalloproteinasi 9 della matrice), un evento che favorisce una migliore connessione delle sinapsi e, di conseguenza, un più completo sviluppo cognitivo.
La MMP-9 è una metalloproteinasi extracellulare particolarmente sovrabbondante nel tessuto cerebrale dei pazienti con sindrome dell’X fragile. Si ritiene che la sua presenza eccessiva favorisca la degradazione delle proteine necessarie per la maturazione e la stabilizzazione delle sinapsi.
Il farmaco è in fase di valutazione nell’ambito di opportuni studi clinici: i primi dati sembrano suggerire un effetto importante nei pazienti di giovane età, nei quali si evidenzia un deciso miglioramento dell’umore.
Antidiabetici (metformina)
La metformina, è un farmaco prescritto per il trattamento del diabete di tipo 2. Oltre a migliorare i livelli di glucosio, il farmaco ha anche attività di controllo della sintesi delle proteine, dei ritmi circadiani e della trasmissione dei segnali tra i neuroni. Anche la metformina mostra di ridurre i livelli di MMP-9. Per queste ragioni è stato proposto l’uso clinico off-label in pazienti con sindrome dell’X fragile4 .
Farmaci per le ipercolesterolemie (lovastatina)
Il farmaco, di norma indicato per il trattamento dell’ipercolesterolemia, è in grado di migliorare le funzioni sensoriali e cognitive. Il suo impiego, in pazienti affetti dalla sindrome dell’X fragile, ha attenuato l’attività delle proteine RAS, responsabili della stimolazione della crescita cellulare e della sintesi proteica che induce l’insorgenza dell’attività epilettica5 . La lovastatina è stata testata in studi preclinici e sono in corso studi clinici avanzati con risultati positivi 6 .
Ma la ricerca si sta muovendo anche per identificare farmaci capaci di modificare le funzioni geniche che portano alla patologia conclamata. Alcuni ricercatori hanno recentemente identificato promettenti inibitori della traduzione della lunga serie di triplette responsabili della patologia dell’X fragile (ad es. antralina, usata nel trattamento topico della psoriasi, e cefalotina, un antibiotico con azione simile alla penicillina)7 . Sono ancora da valutare gli eventuali effetti collaterali dell’uso prolungato di queste molecole
Quali sono i limiti delle terapie attuali per la sindrome dell’X fragile?
Il limite principale degli studi che si fanno per esaminare nuovi farmaci o nuove terapie è principalmente quello che negli studi clinici vengono reclutati pochi pazienti essendo questa una malattia rara.
Ne consegue che, come in tutte le malattie rare, il processo di sviluppo di nuovi farmaci è molto lento e lo studio degli endpoint primari, in seguito agli interventi farmacologici, richiede sempre una sostanziale convalida clinica che non può prescindere da una adeguata numerosità del campione.
Riferimenti bibliografici
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7 Green KM, Sheth UJ, Flores BN, Wright SE, Sutter AB, Kearse MG, Barmada SJ, Ivanova MI, Todd PK. High-throughput screening yields several small-molecule inhibitors of repeat-associated non-AUG translation. J Biol Chem. 2019 Dec 6;294(49):18624-18638. doi: 10.1074/jbc.RA119.009951.
