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Gli inibitori di proteasi sono efficaci contro il coronavirus SARS-CoV-2?

29 marzo 2020

Gli inibitori di proteasi sono efficaci contro il coronavirus SARS-CoV-2?
Alcuni farmaci usati per HIV sembrano funzionare anche in pazienti con coronavirus. Un gruppo di ricercatori sta lavorando su farmaci che inibiscono le «spike» necessarie per l’ingresso del virus, ma quali evidenze ci sono?

Cosa sono le proteasi e come funzionano i farmaci inibitori

Le proteasi sono enzimi che spezzano i legami all’interno delle proteine e che servono per inattivare le proteine oppure per consentire a delle proteine immature di acquisire la loro struttura definitiva e quindi la loro attività biologica. I farmaci inibitori di proteasi agiscono bloccando la capacità di questi enzimi di “digerire” le proteine e quindi possono essere utilizzati per mantenere delle proteine in uno stato inattivo.

Proteasi e coronavirus

Il coronavirus SARS-CoV-2 è un virus a RNA, come ad esempio HIV (il virus che causa l’AIDS) ed è protetto da un rivestimento esterno ricco in proteine, tra cui le più importanti sembrano essere la proteina di membrana (M) e le proteine spike, simili a spine, che lo avvolgono e servono per uncinare ed agganciare le cellule da infettare.

SARS-CoV-2, come tutti i virus ha bisogno di una cellula per riprodursi, quindi una volta entrato nelle cellule si libera degli spike che lo avvolgono sfruttando degli enzimi delle cellule chiamati proteasi. Una in particolare TMPRSS2 sembra essere tra le proteasi più usate da SARS-CoV-2 per liberarsi dagli spike e liberare il suo RNA che viene quindi replicato dalla cellula che è stata infettata.

Dopo la replicazione del suo RNA e delle sue proteine il virus deve assemblarsi prima di poter uscire dalla cellula ed infettarne altre. Tra le proteine che sono necessarie all’assemblaggio c’è un enzima, la proteasi Mpro (main protease) che può essere bloccata da alcuni farmaci. Tra gli inibitori di proteasi attivi su SARS-CoV-2 alcuni inibiscono la proteasi Mpro, mentre altri agiscono sulla proteasi delle TMPRSS2.

Lopinavir e ritonavir

Il lopinavir è un farmaco antivirale utilizzato nella terapia dell’AIDS in quanto blocca le proteasi del virus HIV che non può formarsi in maniera corretta e pertanto non può infettare altre cellule.

Il ritonavir viene utilizzato insieme al lopinavir perché ne migliora l’efficacia in quanto ne rallenta l’inattivazione a livello del fegato e pertanto l’eliminazione dal nostro organismo. Questi due farmaci sono stati recentemente utilizzati anche nell’infezione da SARS-CoV-2, infatti agiscono inibendo la proteasi virale Mpro e pertanto interferiscono con l’assemblaggio di nuovi virus, limitando l’infezione.

In un recente studio condotto in Cina su 199 pazienti (età media 58 anni) positivi al coronavirus, con polmonite e una saturazione di ossigeno inferiore al 94% è stato però osservato che non vi era una riduzione della mortalità né un più rapido miglioramento clinico tale da giustificarne l’uso.

In uno studio sperimentale sembrerebbe che se a questa combinazione di farmaci si associa anche IFNbeta-1a (interferone), che è un antivirale naturale prodotto dalle nostre cellule, si ottiene un notevole effetto di riduzione del danno polmonare. Nonostante questi risultati negativi in soggetti con funzionalità respiratoria già compromessa, il 24 marzo 2020 l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha precisato che l’associazione lopinavir/ritonavir sarà considerata rimborsabile, soprattutto se utilizzata in soggetti con sintomi non gravi che più probabilmente ne potranno avere un beneficio.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sta organizzando uno studio clinico su scala globale, che includerà migliaia di pazienti, denominato SOLIDARITY. In questo studio saranno utilizzati farmaci antivirali come remdesivir (utilizzato per Ebola ma con scarsa efficacia) che è stato efficace in un paziente positivo per SARS-CoV-2 in California, la combinazione ritonavir/lopinavir anche in associazione con INFbeta-1a, i farmaci clorochina e idrossiclorochina (usati per trattare la malaria) ed eventualmente anche favipiravir.

L'OMS valuterà nei prossimi mesi la possibilità di inserire anche altri farmaci in questo studio in base alle evidenze cliniche che saranno disponibili, la speranza è di ottenere in tempi brevi una risposta sulla eventuale efficacia di questi trattamenti.  

Favipiravir (Avigan)

Il favipiravir, più noto come Avigan, è un farmaco che blocca la replicazione del RNA del virus e che è stato utilizzato su alcuni virus influenzali in Giappone e più recentemente (Febbraio 2020) in Cina.

Dal web ci arrivano immagini di soggetti in benessere che - si dice - grazie a questo farmaco non presentano una sintomatologia grave in corso di infezione da SARS-CoV-2. Attualmente però non esistono studi clinici pubblicati che forniscano informazioni sulla reale efficacia di questo farmaco.

Dalle prime osservazioni sembra che in pazienti con sintomi lievi sia in grado di eliminare il virus in pochi giorni. Attualmente l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sta valutando l’opportunità di condurre una sperimentazione usando questo farmaco in pazienti positivi al SARS-CoV-2.

Sono stati recentemente registrati tre studi clinici, due in Cina ed uno in Tailandia nei quali si sta sperimentando su pazienti l’uso di faviripavir da solo o in combinazione con altri farmaci, tra cui clorochina (usato per la malaria), tocilizumab (utilizzato nell’artrite reumatoide) o con altri inibitori di proteasi. Per i primi risultati si dovranno attendere un paio di mesi.

Altri inibitori di proteasi per SARS-CoV-2

Tra gli altri farmaci inibitori di proteasi che possono essere usati per bloccare l’infezione da SARS-CoV-2, il camostat sembra essere particolarmente efficace nel bloccare la proteasi TMPRSS2 e quindi impedire al virus di liberarsi delle proteine spike. Questo processo impedisce al RNA del virus di essere liberato nelle cellule e quindi la replicazione del virus stesso.

Questo esperimento è stato condotto in Germania, ma attualmente non ci sono studi clinici che dimostrino una efficacia del camostat su pazienti. Anche questo farmaco è approvato solo in Giappone per altre patologie, in particolare per la pancreatite.

Il 25 Marzo 2020 è stato registrato uno studio clinico che si propone di utilizzare il camostat in circa 100 pazienti con infezione da coronavirus in Danimarca. Il criterio principale di arruolamento è che i sintomi si siano manifestati da meno di 48 ore in pazienti con tampone positivo. Gli obiettivi che verranno valutati sono il miglioramento clinico ed il tempo di dimissione dall’ospedale, oltre chiaramente alle reazioni avverse al farmaco e la riduzione della mortalità. I primi risultati saranno disponibili dopo circa 30 giorni.

Perché nessun farmaco funziona?

I farmaci inibitori di proteasi che abbiamo a disposizione purtroppo non sembrano funzionare bene, certe volte affatto, questo è dovuto al fatto che le proteasi sono una famiglia di enzimi con molte diverse caratteristiche e i farmaci finora sviluppati per altre patologie non sono perfettamente compatibili con le proteasi di SARS-CoV-2.

 

Riferimenti bibliografici:

Cao B, et al., A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282.

Dong L, Hu S, Gao J., Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. doi: 10.5582/ddt.2020.01012.

Hoffmann M, et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052.

Liu X, Wang XJ., Potential inhibitors against 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines. J Genet Genomics. 2020 Feb 13. doi: 10.1016/j.jgg.2020.02.001.

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR., Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. doi: 10.1002/cbic.202000047.

Sheahan TP, et al., Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi:10.1038/s41467-019-13940-6

 

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