Cosa si intende per variabilità di risposta ai farmaci?
Quando due persone diverse assumono lo stesso farmaco non è detto che la risposta sia la stessa. Le risposte individuali ai farmaci possono variare molto: in alcuni casi si possono osservare effetti terapeutici ridotti o assenti, in altri reazioni avverse o effetti collaterali, nonostante sia stato somministrato lo stesso medicinale con la stessa dose o posologia.
La ragione di queste differenze spesso risiede proprio nel nostro DNA.
In altre parole, così come un abito ha una taglia precisa e non può stare bene a tutti, anche la stessa dose di un farmaco non è detto che funzioni allo stesso modo per tutte le persone.
È importante capire da cosa dipendono queste differenze?
Si, è molto importante perché consente di dare a ciascuno la giusta dose (l’abito giusto con la taglia giusta). Proprio per cercare di capire come fare, circa vent’anni fa, è nata una branca della scienza chiamata farmacogenetica.
La farmacogenetica si occupa di studiare le caratteristiche genetiche responsabili della diversa risposta alla somministrazione di un particolare farmaco. Inoltre, il riuscire a indentificare le singole “differenze” alla base delle diverse risposte farmacologiche è importante anche perché queste possono aiutare nella scelta del farmaco più adatto e del dosaggio ottimale.
Ma cosa studia esattamente la farmacogenetica e si possono utilizzare i suoi risultati?
Diciamo che studia i principali “colpevoli” delle differenti risposte ai farmaci. Questi “colpevoli” si chiamano polimorfismi genetici. Sono delle piccolissime modificazioni del nostro DNA, del tutto normali, ma capaci di rendere unica ogni persona e di contraddistinguere ognuno di noi dagli altri.
La possibilità di un uso clinico “routinario” della farmacogenetica, cioè la possibilità di analizzare i singoli geni in ogni individuo, è oggi possibile grazie alla caratterizzazione dell’intero genoma umano e allo sviluppo di nuove tecnologie che permettono di analizzare più geni contemporaneamente.
Ma quanti sono i farmaci che si comportano diversamente a seconda del nostro DNA?
Grazie alla farmacogenetica, oggi conosciamo tanti esempi di farmaci che si “comportano” diversamente tra le persone. Per alcuni di questi farmaci, le differenze di risposta tra le persone sono talmente eclatanti che oggi è raccomandato un test farmacogenetico prima di poterli utilizzare.
Negli Stati Uniti d’America, la FDA ha reso obbligatori i test farmacogenetici per più di 50 farmaci. In Italia sono molti di meno.
Un esempio è l’antivirale abacavir.
Abacavir è un farmaco utilizzato per il trattamento dell’HIV. Abacavir, molto attivo dal punto di vista dell’efficacia, può però causare effetti collaterali talmente gravi da portare anche a morte.
La causa è da ricercarsi in un gene denominato HLA-B (che fornisce le informazioni per la produzione di una proteina importante per la del sistema immunitario). L’alterazione di questo gene si può facilmente identificare con un prelievo di sangue e, se è presente, il medico dovrà prescrivere un farmaco diverso. Per questo, prima di iniziare un trattamento con abacavir, viene richiesto il test farmacogenetico.
L’anticoagualante warfarin (meglio noto come coumadin).
La notevole variabilità nella risposta al coumadin è legata a due polimorfismi, nei geni denominati CYP2C9 e VKORC1 (rispettivamente responsabili della produzione di due proteine: la prima coinvolta nel metabolismo ed escrezione del farmaco e l’altra coinvolta nel processo di coagulazione del sangue).
La presenza di queste alterazioni geniche, in presenza del farmaco, può determinare un aumento del rischio di emorragie. Diversi studi hanno dimostrato che il test farmacogenetico permette di ridurre i rischi di emorragia che portano a ospedalizzazione, perché consente di identificare il dosaggio ottimale per i pazienti con queste alterazioni.
Gli antitumorali.
La farmacogenetica è molto utile anche quando si parla di farmaci antitumorali. Anche per questi farmaci sono note molte alterazioni geniche che compromettono il loro uso ottimale, con il corretto rapporto tra efficacia e sicurezza.
Un esempio riguarda il farmaco irinotecano, un farmaco a cui è spesso associata la comparsa di una grave tossicità. Questa risposta è dovuta alla presenza di una modificazione del gene chiamato UGT1A1 (un gene responsabile della produzione di una proteina necessaria per il metabolismo dell’irinotecano).
Un altro esempio, sempre nel campo delle terapie dei tumori, è quello dei farmaci cosiddetti inibitori tirosin-chinasici, il cui utilizzo nel tumore al polmone, al contrario, è riservato a quei pazienti con specifiche mutazioni presenti nel gene chiamato EGFR (un gene responsabile della produzione del recettore per un fattore di crescita) in assenza del quale il farmaco non funzionerebbe affatto.
I test genetici non sono solo salvavita.
Certamente. L’esecuzione dei test farmacogenetici consentirebbe al SSN anche di risparmiare, considerando che la gestione di un paziente che ha sviluppato una reazione avversa, a causa di un utilizzo inadeguato di un farmaco, può costare diverse migliaia di euro a seconda della gravità, rispetto ai costi medi di un test farmacogenetico di 100-200 euro.
È auspicabile che, in un futuro non troppo lontano, la farmacogenetica possa avere un peso maggiore nelle scelte terapeutiche. La ricerca clinica e le agenzie regolatorie stanno spingendo in questa direzione e, da qualche anno, EMA richiede che, allo sviluppo di un nuovo farmaco, venga affiancato anche lo studio di un adeguato test farmacogenetico che ne ottimizzi l’uso, prima della sua immissione in commercio.
