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La fibrosi polmonare da CoViD-19 è una complicanza grave, ma ci sono farmaci efficaci?

Infiammazione e Dolore, Malattie a base immunitaria, CoViD-19 e vaccini
Sebbene la comparsa del virus SARS-CoV-2 e la pandemia che ne è conseguita abbia spinto la ricerca scientifica a realizzare rapidamente vaccini per ridurre i sintomi dalla malattia, e nonostante vi siano farmaci per controllare la CoViD-19, vi sono purtroppo complicanze a lungo termine. Il virus SARS-CoV-2 può provocare, in pazienti reduci dall’infezione, l'insorgenza di patologie come la fibrosi polmonare, definita PCPF, acronimo dalla definizione in inglese “Post-Covid Pulmonary Fibrosis”. Anche per questa patologia, la farmacologia non si fa trovare completamente sprovveduta.

La fibrosi polmonare si manifesta solo in chi ha avuto la CoViD-19?

No, la fibrosi polmonare è un esito che può insorgere a seguito di diverse patologie, solitamente in età avanzata.

Nei polmoni dei soggetti affetti, avviene una progressiva sostituzione del normale tessuto ricco di alveoli, con quello fibrotico-connettivo che infiltra gli interstizi polmonari e questo compromette la capacità degli alveoli di effettuare i normali scambi gassosi.

Di conseguenza il sangue sarà meno ricco di ossigeno e non riuscirà ad eliminare tutta l’anidride carbonica; questo potrà causare varie complicazioni, quali l’insufficienza respiratoria e nei casi più gravi anche lo scompenso cardiaco.

Esistono diverse tipologie di fibrosi polmonare? Quali sono i sintomi?

La fibrosi polmonare può essere di due tipologie. La prima è chiamata fibrosi idiopatica, la cui causa è ignota ed è definita “malattia rara” per il numero limitato di casi in cui si presenta.

Negli altri casi la si chiama fibrosi secondaria, cioè derivante da cause note, come malattie infettive (tubercolosi e polmonite), malattie autoimmuni (lupus e artrite reumatoide) o esposizione prolungata a sostanze tossiche.

Qualsiasi sia l’origine della fibrosi la sintomatologia più comune comprende dispnea, ovvero respiro affannoso, tosse cronica secca, dolore toracico, perdita di appetito, stanchezza e dolori muscolari.

Esiste una correlazione tra fibrosi e infezione da SARS-CoV-2?

La fibrosi polmonare generalmente insorge in seguito alla sindrome da distress respiratorio (ARDS), una patologia potenzialmente fatale in cui i polmoni non sono in grado di funzionare correttamente.

Questa sindrome si presenta con una incidenza del 40% nei pazienti affetti dalla CoViD-19, e nel 20% di questi è di natura severa. Infatti, in circa un terzo dei pazienti CoViD-19, che sviluppano ARDS, si ha una eccessiva produzione di tessuto connettivo-fibroso nei polmoni.

Alcuni studi hanno cercato di classificare la PCPF sulla base della estensione e persistenza nel tempo delle alterazioni fibrotiche evidenziabili all’esame radiologico, ed è molto importante che tali alterazioni radiologiche siano osservabili con un rapporto di causalità temporale collegabile ad una recente infezione da SARS-CoV-2.

Ci sono altri fattori che predispongono alla fibrosi polmonare?

La durata e la severità della malattia CoViD-19 come anche l'età avanzata sono fattori che incidono molto sullo sviluppo della patologia fibrotica.

La probabilità che si presenti una PCPF aumenta per i pazienti che vengono sottoposti a ventilazione meccanica per un periodo di tempo prolungato.

Infine, i fumatori hanno l’1,4% di possibilità in più di sviluppare una forma grave di infezione da SARS-CoV-2, in seguito alla quale è molto probabile possa insorgere fibrosi polmonare.

Come insorge la fibrosi polmonare post-CoViD-19?

A promuovere lo sviluppo della fibrosi polmonare è l'attivazione massiva o "tempesta citochinica, la ormai famosa reazione del sistema immunitario contro il virus SARS-CoV-2.

Infatti, nei pazienti affetti da CoViD-19, molte citochine, molecole tramite le quali il sistema immunitario dialoga con le altre cellule, sono presenti a livelli elevati.

In particolare, le citochine più rappresentate sono IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) ed il TGF-β, una citochina ritenuta cruciale nell'inizio e nella progressione della fibrosi.

La fibrosi è una condizione reversibile?

Fortunatamente, la fibrosi polmonare post-CoViD-19 sembra essere una condizione reversibile.

Sebbene i dati a disposizione siano ancora scarsi, alcuni studi hanno messo in evidenza che, in molti casi, le anomalie polmonari osservate radiologicamente si riducono drasticamente in circa due settimane.

Esistono terapie per la PCPF?

Attualmente non disponiamo di opzioni terapeutiche efficaci per il trattamento della PCPF, sebbene si possa ridurre il rischio di sviluppare tale condizione, minimizzando i fattori implicati nel danno polmonare persistente e nella risposta infiammatoria prolungata.

Per contrastare l’esagerata risposta infiammatoria che si verifica nell'infezione grave da SARS-CoV-2, sono stati usati vari farmaci e, in particolare, gli immunosoppressori sono attualmente raccomandati come parte del trattamento standard per la malattia CoViD-19.

Lo studio clinico denominato “RECOVERY” ha dimostrato che una dose moderata di desametasone, somministrato per 10 giorni, riduce la necessità ed il numero di giorni di ventilazione meccanica, diminuendo così il rischio di danno polmonare.

Le terapie utilizzate nella fibrosi polmonare idiopatica, quali nintedanib e pirfenidone, hanno una significativa attività anti-fibrotica e potrebbero avere un ruolo nell’attenuare la PCPF, come si sta cercando di dimostrare in diversi studi clinici in pazienti con CoViD-19.

Il meccanismo d’azione del pirfenidone inibisce la crescita dei fibroblasti, cellule responsabili della produzione di collagene che causa il processo fibrotico, e la loro capacità di rilasciare il collagene, rallentando di conseguenza la formazione del tessuto fibrotico.

Il nintedanib è una piccola molecola che inibisce l’attività dei recettori tirosin-chinasici per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) α e ß, il fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1-3 e il VEGFR 1-3.

Legandosi in modo competitivo al sito di legame per l’adenosina trifosfato (ATP) di questi recettori il nintedanib blocca i processi cellulari coinvolti nella patogenesi della malattia interstiziale polmonare.

Pertanto, per ridurre il rischio di sviluppare la PCPF sarebbe opportuno individuare precocemente i pazienti con i sintomi respiratori più gravi, in modo da procedere tempestivamente con una terapia farmacologica efficace, evitando così un peggioramento della condizione clinica e di conseguenza lo sviluppo della fibrosi. 

Tra i farmaci a disposizione per questa strategia si trova il remdesivir, un agente antivirale inibitore della RNA polimerasi,  attualmente approvato per l'uso clinico nel trattamento della malattia CoViD-19.

I dati dei pazienti trattati con remdesivir, pazienti selezionati con la malattia in stadio precoce e quelli con malattia lieve-moderata, hanno mostrato un miglioramento dei sintomi fino alla risoluzione della malattia

 

Riferimenti bibliografici e sitografici:

Post covid 19 pulmonary fibrosis- Is it reversible? (nih.gov)

Ambardar SR, Hightower SL, Huprikar NA, Chung KK, Singhal A, Collen JF. Post-COVID-19 Pulmonary Fibrosis: Novel Sequelae of the Current Pandemic. J Clin Med. 2021 Jun 1;10(11):2452. doi:10.3390/jcm10112452. PMID: 34205928; PMCID: PMC8199255.