Quando diventa utile un farmaco antiobesità?
L’obesità è spesso una patologia multifattoriale a cui concorrono la componente genetica, l’ambiente, l’assetto ormonale e lo stile di vita. L’obesità è spesso legata a malattie cardiovascolari, ipertensione, diabete mellito di tipo 2 e alcune forme di tumore. Non sempre gli interventi sullo stile di vita sono sufficienti per il controllo del peso. Ecco perché diventa importante avere farmaci capaci di controllare il peso corporeo e ridurre i rischi ad esso associati.
Quali sono i nuovi farmaci antiobesità?
Si chiamano analoghi sintetici del GLP-1. Questi farmaci, nello specifico, liraglutide e semaglutide, sono simili a un ormone, il GLP-1 (Glucagone like Peptide-1), che fa parte della famiglia delle incretine. Le incretine vengono rilasciate dopo il pasto da specifiche cellule del tratto intestinale. Aumentano il rilascio di insulina nel sangue e contribuiscono a ridurre i livelli di glucosio dopo i pasti. Per questo motivo, gli analoghi al GLP-1 sono usati come ipoglicemizzanti nel paziente diabetico1.
In che modo questi farmaci riducono il peso corporeo?
Oltre agli effetti sul glucosio, questi farmaci modificano anche il metabolismo dei lipidi: riducono l’accumulo dei trigliceridi nel tessuto adiposo e migliorano il consumo energetico, facilitando la termogenesi.
Inoltre, il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico dopo l’assunzione di un pasto e riduce la sensazione di fame, sia perché agisce direttamente in alcune aree del cervello, sia perché facilita il rilascio di ormoni come la leptina e il peptide YY, entrambi coinvolti nella sensazione di sazietà. Quindi, sia liraglutide che semaglutide, agendo sugli stessi recettori del GLP-1, prolungano la sensazione di sazietà e riducono il desiderio di ingerire ulteriore cibo2.
Ci sono altri farmaci che agiscono in modo simile?
Sì, diversi sono ancora in fase di sperimentazione, mentre uno è stato già approvato e si chiama tirzepatide3,è utilizzato come farmaco antidiabetico e per la riduzione del peso corporeo. Anche tirzepatide è un analogo di GLP-1, ma agisce anche sul recettore di un’altra incretina, detta GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), che, come il GLP-1, aumenta la secrezione di insulina, riduce la sensazione di fame ed accelera l’ossidazione dei grassi. Grazie a questa doppia azione, questo farmaco ha un effetto dimagrante maggiore rispetto a liraglutide e semaglutide, che agiscono solo sui recettori di GLP-1.
Chi può usare questi farmaci?
Gli studi clinici hanno confermato che gli agonisti del GLP-1 e del GIP favoriscono una riduzione significativa del peso e per questo liraglutide, semaglutide e tirzepatide sono stati approvati, anche in Italia, per trattare soggetti obesi (BMI> 30 Kg/m2) o in sovrappeso (BMI compreso tra 27 e 30 kg/m2) in presenza di malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, dislipidemia, apnea ostruttiva da sonno. La liraglutide è approvata anche per l’uso nei pazienti pediatrici a partire dai 12 anni di età.
Questi farmaci hanno effetto anche sulle patologie concomitanti?
L’uso di questi farmaci migliora non solo il controllo del peso corporeo, ma è anche efficace nel controllo delle patologie concomitanti menzionate sopra. In ogni caso, l’intervento farmacologico va sempre associato a modifiche dello stile di vita, dieta con ridotto introito calorico e attività fisica.
In che modo vengono assunti questi farmaci?
Semaglutide e tirzepatide vengono somministrati una volta a settimana tramite somministrazione sottocutanea, nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Liraglutide, invece, prevede una somministrazione sottocutanea giornaliera. La semaglutide ha anche una formulazione orale, che viene utilizzata quotidianamente per il trattamento del diabete. Questa formulazione in Italia non è stata approvata per il controllo del peso corporeo, anche perché gli effetti sul peso sembrano inferiori mentre aumentano gli eventi avversi.
I dosaggi sono gli stessi utilizzati per il diabete?
Nel caso di liraglutide e semaglutide, le dosi usate per il controllo del peso corporeo sono maggiori rispetto a quelle usate per il controllo della glicemia nei soggetti diabetici, mentre per tirzepatide si usano le stesse dosi4. In tutti i casi i dosaggi devono partire da quelli più bassi ed essere aumentati gradualmente fino alla dose indicata.
Ci sono gli effetti indesiderati associati a questi farmaci?
Sì, tutti e tre i farmaci possono provocare eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale come nausea e vomito. Inoltre, ritardando lo svuotamento gastrico possono influire sulla velocità di assorbimento di medicinali orali assunti in contemporanea. In alcuni pazienti sono stati descritti casi di pancreatite acuta. Sono stati segnalati alcuni casi di autolesionismo e pensieri suicidari in soggetti che utilizzavano medicinali a base di semaglutide. Un’attenta analisi delle cartelle cliniche ha però escluso un’associazione tra l’uso di questi farmaci e l’ideazione suicidaria5. Il limite principale di queste terapie è la necessità di doverla continuare a lungo, poiché se si sospende, una volta raggiunto l’obiettivo, si va incontro a recuperare il peso perso.
Perché alcuni pazienti diabetici hanno dovuto sospendere la terapia con gli analoghi di GLP-1?
L’aumentata domanda di semaglutide e liraglutide per il controllo del peso corporeo unitamente alla limitata capacità produttiva delle aziende ha comportato una grave riduzione nella loro distribuzione portando a gravi carenze. Ne è conseguito che i due farmaci sono stati riservati ai pazienti diabetici che erano già in trattamento, limitando gravemente l’accesso per i pazienti diabetici di nuova diagnosi. Ad oggi, la formulazione orale di semaglutide viene riservata all’uso dei soli pazienti diabetici6
Cosa possiamo concludere?
Questi farmaci sembrano avere una buona efficacia sulla riduzione del peso corporeo, perché agiscono simulando un sistema fisiologico, quello delle incretine appunto, che ottimizza il metabolismo dei lipidi e nel frattempo aumenta la sensazione di sazietà. Rimangono comunque farmaci con eventi avversi non trascurabili sull’apparato digerente, che possono interferire con l’efficacia di altri farmaci, e che necessitano di terapie a lungo termine. Considerato anche il limite nella loro produzione, sono farmaci che andrebbero prescritti solo quando le condizioni siano tali da renderli necessari per il trattamento di sovrappeso e obesità.
Bibliografia:
- Ryan, D.H., Lingvay, I., Deanfield, J. et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nat Med 30, 2049–2057 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02996-7
- Tamayo-Trujillo R, Ruiz-Pozo VA, Cadena-Ullauri S, Guevara-Ramírez P, Paz-Cruz E, Zambrano-Villacres R, Simancas-Racines D and Zambrano AK (2024) Molecular mechanisms of semaglutide and liraglutide as a therapeutic option for obesity.Front. Nutr. 11:1398059. doi: 10.3389/fnut.2024.1398059
- Rochira, V.; Greco, C.; Boni,S.; Costantino, F.; Dalla Valentina, L.;Zanni, E.; Itani, L.; El Ghoch, M. The effect of tirzepatide on body composition in people with overweight and obesity: a systematic review of randomized, controlled studies. Diseases 2024, 12, 204. https://doi.org/10.3390/diseases12090204
- Incidence of new onset type 2 diabetes in adults living with obesity treated with tirzepatide or semaglutide: real world evidence from an international retrospective cohort study Anson, Matthew et al. eClinicalMedicine, Volume 75, 102777 https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102777
- Wang, W., Volkow, N.D., Berger, N.A. et al. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat Med 30, 168–176 (2024).
- https://www.siditalia.it/pdf/Risposta%20Novo%20Nordisk_Carenza%20GLP1.pdf
