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Malattie rare

Terapia delle malattie rare: dalla cura del singolo alla salute universale

Malattie rare e farmaci orfani
Le malattie rare riguardano un piccolo numero di pazienti e possono essere anche devastanti. Si tratta di malattie di cui si conosce poco, spesso senza terapia a causa della complessità della patologia e della difficoltà per trovare farmaci in grado di curare pochi individui. Per questo richiedono l’attenzione di tutti: farmacologi, medici, associazioni di pazienti, ditte farmaceutiche e agenzie che regolano la commercializzazione.

Che cosa sono le malattie rare e perché ci sono poche cure?

Sono malattie rare e patologie a bassa incidenza sulla popolazione totale (cioè riguardano 5 individui su 10.000 persone); per la maggior parte sono di origine genetica e, in più del 50% dei casi, riguardano i bambini.

Le malattie rare sono croniche (cioè accompagnano il paziente per tutta la vita), sono disabilitanti e ad alto rischio di mortalità. Nonostante la bassa incidenza, le malattie rare sono migliaia. Molte di esse non sono ancora diagnosticate e, nel mondo, colpiscono centinaia di milioni di pazienti.

Si stima che solo il 5% di queste malattie, complesse, con molti risvolti clinici, umani, etici, socio-sanitari e socio-economici, abbia una propria terapia. Lo sviluppo di terapie per queste patologie è complicato per il difficile decorso clinico e per il numero limitato di pazienti.

Per questo, le agenzie regolatorie, tra le quali EMA e FDA, hanno messo in atto una serie di incentivi, per stimolare la ricerca su farmaci orfani cioè farmaci utilizzati per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie rare, a favore delle aziende farmaceutiche e biomediche in modo da compensare il rischio di scarso ritorno di investimenti per l’uso in pochi pazienti1,2 .

Ma come si ricercano le terapie per le malattie rare?

La ricerca di terapie per le malattie rare è ad ampio raggio e va dall’impiego dei farmaci già esistenti alle strategie più innovative e pionieristiche.

La necessità di dare ai pazienti una possibilità di cura porta a usare già farmaci approvati per altre patologie più comuni i quali sono spesso utili per controllare i sintomi e la progressione della malattia. Le norme, in questo caso, prevedono di usarli anche al di fuori delle loro indicazioni tipiche. In altri casi si parla di riposizionamento3 , cioè, in base a quello che sappiamo sul meccanismo d’azione, alcuni farmaci possono essere re-indirizzati sulla malattia rara. Infatti le conoscenze già acquisite su efficacia e sicurezza di questi farmaci, offrono l’opportunità di un rapido allargamento delle indicazioni terapeutiche verso la malattia rara di interesse.

Le malattie rare sono anche una sfida per l’innovazione e le terapie avanzate nel tentativo di modificare in maniera evidente il decorso della patologia, spesso di origine genetica. Sono così nate alcune terapie capaci di aggirare il difetto genetico o addirittura di correggerlo.

Un esempio è quello dell’atrofia muscolare spinale, una patologia rara e mortale sulla quale oggi si dispone di una terapia genica, di oligonucleotidi antisenso (piccoli pezzi di acidi nucleici che modificano l’attività del gene malato) e anche di farmaci che possono essere assunti per via orale4,5 .

Il farmacologo: un professionista del farmaco all’opera per le malattie rare

Una problematica da affrontare, per lo sviluppo di terapie per le malattie rare, soprattutto per quanto riguarda gli aspetti di efficacia e sicurezza, riguarda il ridotto numero di pazienti. Questo comporta che gli studi clinici necessari per provare efficacia e sicurezza di un nuovo medicamento, abbiano un basso livello di certezze (di norma quanto maggiore è il numero di soggetti testati, tanto maggiore è la certezza che si acquisisce sulla efficacia e sulla sicurezza di un medicamento).

Per lo sviluppo di farmaci per le malattie rare diventano quindi importanti le conoscenze acquisite durante rigorosi studi in laboratorio sul meccanismo d’azione e sul rapporto tra efficacia e sicurezza, anticipando quanto potrà essere verificato poi nei pazienti6,7 .

Ecco perchè il farmacologo, grazie alle competenze pre-cliniche, cliniche, tossicologiche, regolatorie, nonché l’esperienza nelle analisi di post-marketing e di dati di realworld (cioè delle differenze tra i dati degli studi clinici pianificati e quelli invece dell’uso generalizzato del farmaco nella popolazione in generale), è una figura chiave che può favorire tutta la filiera della ricerca farmacologica ma anche la comunicazione virtuosa ed indipendente tra tutti i portatori di interesse: le associazioni dei pazienti, le aziende farmaceutiche, i clinici, le istituzioni e tutti gli operatori sanitari. Proprio in questa ottica è nato il gruppo di lavoro SIF4RARE della Società Italiana di Farmacologia, che si pone obiettivi scientifici, formativi e socio-sanitari mirati a convogliare e catalizzare le molteplici competenze dei suoi componenti che si occupano di malattie rare.

Il valore della ricerca nelle malattie rare: che cosa ci ha insegnato la pandemia da SARS-CoV-2.

Quando si pensa alle malattie rare ed ai farmaci orfani, si pensa spesso a strategie terapeutiche rivolte a pochi pazienti, affetti da malattie sconosciute e difficili da studiare, e con pochi farmaci specifici e spesso di efficacia dubbia o costosissimi.

Significa forse che il valore della ricerca sperimentale e clinica sulle malattie rare, è un grande investimento riservato solo ai pochi malati rari?
In altre parole, è giusto dedicare fondi e risorse per la ricerca sulle malattie rare?

Forse mai avremmo pensato di trovare una risposta a queste domande ricorrenti durante la recente pandemia da SARS-CoV-2. Ma davvero una pandemia, con milioni di persone colpite dalla stessa patologia a livello mondiale ci spiega il valore della ricerca sulle malattie rare, ciascuna delle quali colpisce pochissime unità? Non è tutto ciò paradossale?

Se ci soffermiamo a pensare a quello che abbiamo vissuto nel 2020 e che ancora stiamo vivendo, ci renderemo conto che di fatto il CoViD-19 ha reso tutti noi “pazienti rari”: siamo stati esposti ad una causa di malattia sconosciuta che determina una patologia a decorso incomprensibile, perché sappiamo molto poco del perchè alcuni pazienti sono a maggior rischio di evoluzione severa rispetto ad altri.

Ciascuno di noi ha vissuto la paura per la mancanza di farmaci specifici, per l’incertezza sulla efficacia di alcuni farmaci usati sulla base di un meccanismo d’azione di possibile interesse, per la necessità di dover ricorrere a terapie sperimentali e compassionevoli, per la difficoltà di veder approvate terapie sulla base di poche evidenze di efficacia e sicurezza e ciascuno di noi ha vissuto la speranza di trovare subito la soluzione, insomma tutto ciò che è il quotidiano di un paziente raro.

E da paziente raro è la condizione umana causata dal CoViD-19: la solitudine, la difficoltà e la frustrazione dei sanitari coinvolti nelle terapie intensive, l’incertezza quotidiana e del futuro, la paura che i nostri cari “più fragili” soffrano per causa nostra, il disagio sociale e gli ostacoli per il legittimo diritto al lavoro e all’istruzione. Adesso ciascuno di noi sa com’è la condizione di paziente raro. E possiamo anche meglio capire quanto il CoViD-19 abbia rappresentato un’ulteriore “barriera architettonica” per i malati rari, fragili tra i fragili, siano questi ultimi anziani, malati oncologici, immunodepressi, e altri.

In questo scenario, senz’altro difficile, dobbiamo però considerare che la ricerca sulle malattie rare ha contribuito enormemente alla nostra capacità di riposta alla pandemia, permettendo l’accelerazione delle conoscenze e delle strategie per combattere il CoViD-19.

Esempio chiaro sono proprio i vaccini a base di mRNA, sviluppati da ditte farmaceutiche impegnate nello sviluppo di terapie molecolari in grado di modulare l’espressione genica per patologie e tumori rari. Questo si applica anche ai progressi tecnologici e di indagine nel campo degli anticorpi monoclonali, quale chiaro esempio di strategie di sviluppo a bersaglio molecolare paziente-specifico, ma anche alle strategie di utilizzo off label e di riposizionamento dei farmaci, che si avvantaggiano delle esperienze traslazionali quotidiane delle malattie rare. Soprattutto è stata rafforzata l’importanza di partnership pubblico-private, e cioè di collaborazioni tra enti pubblici di ricerca (Università e altri centri di ricerca, etc) e aziende farmaceutiche e biotecnologiche, con condivisione di obiettivi scientifici strategici e risorse umane ed economiche, per accelerare il processo verso la cura, esperienza emergenziale che speriamo possa diventare sempre di più un processo virtuoso anche dopo la pandemia.

Di tutto questo si parlerà ampiamente nel corso di simposi, tavole rotonde e letture di esperti in occasione del prossimo 40° Congresso Nazionale della Società Italiana di Farmacologia che si terrà dal 9 al 13 marzo 2021. Esempi dei progressi raggiunti nel campo delle malattie rare pediatriche e non, in tutta la filiera sperimentale dalla cellula al paziente, verranno con clinici e ricercatori per parlare di sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale, distrofia muscolare di Duchenne, di epilessie infantili, immunodeficienze primarie, cardiomiopatie ereditarie e molto altro ancora.

 

Riferimenti bibliografici

1 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/orphan-designation/orphan-incentives

2 https://www.fda.gov/drugs/cder-small-business-industry-assistance-sbia/economic-assistance-and-incentives-drug-development#:~:text=The%20Orphan%20Drug%20Designation%20Program,for%20approved%20orphan%20drug%20products

3 Roessler HI, Knoers NVAM, van Haelst MM, van Haaften G. Drug Repurposing for Rare Diseases. Pharmacol Sci. 2021 Feb 6:S0165-6147(21)00006-7. doi: 10.1016/j.tips.2021.01.003.

4 Mercuri E, Pera MC, Scoto M, Finkel R, Muntoni F. Spinal muscular atrophy - insights and challenges in the treatment era. Nat Rev Neurol. 2020 Dec;16(12):706-715. doi: 10.1038/s41582-020-00413-4.

5 Li D, Mastaglia FL, Fletcher S, Wilton SD. Precision Medicine through Antisense Oligonucleotide-Mediated Exon Skipping. Trends Pharmacol Sci. 2018 Nov;39(11):982-994. doi: 10.1016/j.tips.2018.09.001.

6 Willmann R, Lee J, Turner C, Nagaraju K, Aartsma-Rus A, Wells DJ, Wagner KR, Csimma C, Straub V, Grounds MD, De Luca A. Improving translatability of preclinical studies for neuromuscular disorders: lessons from the TREAT-NMD Advisory Committee for Therapeutics (TACT). Dis Model Mech. 2020 Feb 7;13(2):dmm042903. doi: 10.1242/dmm.042903.

7 Wagner KR, De Luca A, Caizergues D, Dowling J, Goemans N, Gordish-Dressman H, Grounds MD, Kelly M, Mayhew A, McNally EM, Zoetis T, Lee J, Turner C, Wells DJ, Csimma C, Straub V. A decade of optimizing drug development for rare neuromuscular disorders through TACT. Nat Rev Drug Discov. 2020 Jan;19(1):1-2. doi: 10.1038/d41573-019-00199-1.