Cos’è la SLA e perché è così difficile da trattare?
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa, rara, caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento. La perdita di questi neuroni causa un danno ai muscoli con conseguente paralisi progressiva e, nel tempo, decesso del paziente, spesso per insufficienza respiratoria. Le cause della SLA sono molteplici e comprendono mutazioni genetiche, tra cui quella del gene della proteina superossido dismutasi di tipo 1 SOD1, per cui è stato sviluppato tofersen.
Per quali pazienti è indicato tofersen?
Tofersen è stato autorizzato esclusivamente per i pazienti adulti con SLA legata alla mutazione del gene SOD1, e rappresenta il primo trattamento mirato per una causa genetica della malattia. Tuttavia, i pazienti con questa mutazione rappresentano solo il 2% dei pazienti con SLA.
Cos’è tofersen?
Si tratta di un oligonucleotide antisenso (ASO), cioè una breve sequenze di nucleotidi che lega l’RNA messaggero, bloccando la sintesi della proteina SOD1 mutata. Il farmaco previene la formazione della proteina mutata e la conseguente formazione di aggregati tossici che si accumulano nella cellula danneggiandola.
Cosa sappiamo della sua attività?
Lo studio clinico di fase III VALOR ha dimostrato che tofersen riduce significativamente i livelli di neurofilamenti (NfL), un biomarcatore chiave del danno neuronale. Inoltre, è stato osservato anche un miglioramento delle capacità fisiche dei pazienti trattati, soprattutto nel caso di trattamento precoce, anche se il miglioramento non è risultato statisticamente significativo.
Perché EMA ha autorizzato il farmaco?
EMA ha ritenuto improbabile la possibilità di ottenere ulteriori dati con studi più ampi, a causa della rarità della malattia. Sulla base dei risultati di VALOR ha pertanto concesso un’autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze eccezionali, prevedendo comunque una rivalutazione annuale di qualsiasi nuova informazione sull’efficacia e sulla sicurezza.
Quali sono gli effetti collaterali e le modalità di somministrazione?
Purtroppo, il trattamento prevede una somministrazione complessa, la cosiddetta somministrazione intratecale, con iniezione del farmaco direttamente nel liquido cefalorachidiano mediante puntura lombare. Dopo le prime 3 dosi a intervalli di 14 giorni, la somministrazione del farmaco continua con iniezioni una volta al mese. I pazienti hanno presentato spesso reazioni avverse secondarie alla procedura di somministrazione, come cefalea, dolore al dorso e infezioni.
È già possibile utilizzarlo in Italia?
Attualmente no. Dopo l’approvazione di EMA, infatti, per poter essere disponibile è necessario completare le procedure per definirne la rimborsabilità in Italia. Tuttavia, in questi anni, grazie ad un programma di uso compassionevole, concesso dall’azienda farmaceutica, anche i pazienti italiani con SLA correlata a mutazione del gene SOD1 hanno potuto accedere al farmaco.
Cosa ci aspettiamo in futuro?
Nei prossimi anni avremo più informazioni sull’efficacia e la sicurezza di tofersen, grazie ai risultati finali degli studi di lungo termine. Inoltre, sarà valutato se il trattamento è in grado di ritardare effettivamente l’inizio dei sintomi della malattia, quando viene avviato in una fase precoce, prima della loro comparsa. Fondamentale rimane comunque il ruolo della ricerca, per lo sviluppo di nuovi farmaci efficaci e sicuri per tutti i pazienti con SLA, anche per quelli che presentano la forma sporadica della patologia.
Bibliografia:
- Miller et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2022
- EMA. Tofersen - EPAR - Public assessment report. 2024
