Più che una speranza, oggi è una certezza la possibilità di ridurre la gravità dell’atrofia muscolare spinale
Malattie rare e farmaci orfani
Che cos’è la SMA?
L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia rara che determina un danno ai motoneuroni, ovvero le cellule che permettono il movimento trasportando il segnale nervoso ai muscoli.
La perdita irreversibile dei motoneuroni ha come conseguenza una progressiva atrofia muscolare, con grave debolezza che interessa, in particolare, gli arti e, nei casi più gravi, i muscoli responsabili della deglutizione e i muscoli respiratori.
I pazienti colpiti dalla forma più grave della malattia muoiono nei primi anni di vita per insufficienza respiratoria.
Cosa causa questa malattia così grave?
Nella maggior parte dei casi la malattia è causata da mutazioni di un gene (il cui nome tecnico è SMN1) responsabile della produzione di una proteina fondamentale per il normale funzionamento dei motoneuroni e per la loro sopravvivenza.
La presenza delle mutazioni determina la produzione di una proteina non funzionante con conseguente danno alle cellule. I pazienti affetti da SMA hanno un numero variabile di copie di un altro gene, SMN2, che produce solo una piccola quantità della proteina funzionante.
Questa proteina può solo in parte compensare la carenza, determinando una grande variabilità nelle manifestazioni cliniche della patologia e nella gravità dei sintomi con forme più lievi dove questa proteina è più abbondante.
La SMA si presenta con diverse forme cliniche, da quelle più gravi a quelle più lievi.
Si distinguono, cinque varianti di SMA sulla base dell’età d’esordio della malattia e della gravità dei sintomi:
- SMA di tipo 0 (SMA 0): insorge durante la gravidanza e i neonati muoiono per insufficienza respiratoria entro le prime settimane di vita;
- SMA di tipo 1 (SMA 1): esordisce nei primi mesi di vita. I pazienti non sono in grado di stare seduti senza un supporto e non riescono mai a camminare, hanno compromessa la respirazione e la deglutizione. Di norma, i bambini non sono in grado di vivere oltre i 2 anni senza supporto respiratorio (di SMA è caratterizzata da bassi livelli di proteina SMN funzionante).
- SMA di tipo 2 e 3: si presenta, generalmente, con una maggior quantità di proteina SMN e con sintomi meno gravi, che compaiono tra i 6 e i 18 mesi di vita (SMA 2) e tra l’infanzia e l’adolescenza (SMA 3). I bambini affetti dalla SMA 2 riescono a stare seduti ma non a camminare da soli e possono presentare complicanze respiratorie e altri segni, come la scoliosi. I pazienti con la SMA 3 riescono invece a camminare anche se, in alcuni casi, questa capacità può essere persa.
- SMA di tipo 4 (SMA 4): compare in età adulta e rappresenta la forma meno grave.
I pazienti con le forme più gravi sono quindi i bambini. La diagnosi si basa sulla storia e l’esame clinico dei pazienti, confermata dall’analisi genetica.
Il trattamento di questi pazienti ieri
Per questi pazienti, nel passato, le terapie erano esclusivamente sintomatiche e avevano come unico obiettivo il miglioramento della qualità di vita, senza possibilità di modificare la prognosi.
Gli interventi terapeutici più importanti, per i pazienti più gravi, erano costituiti da fisioterapia, correzione chirurgica della scoliosi e dei difetti alle articolazioni, ventilazione non invasiva e/o invasiva e gastrostomia.
Il trattamento di questi pazienti oggi
Il primo farmaco per la SMA è stato approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel 2017. Si tratta del nusinersen, un oligonucleotide antisenso (ASO) che agisce sul codice genetico, aumentando la produzione della proteina SMN funzionante.
Gli studi clinici hanno dimostrato l’efficacia di nusinersen nel consentire il raggiungimento delle tappe di sviluppo motorio nei neonati, con vantaggio anche in termini di sopravvivenza e riduzione del rischio di ventilazione permanente.
Il trattamento, iniziato immediatamente dopo la diagnosi, prevede dosi di mantenimento da somministrare ogni 4 mesi. Ha solo uno svantaggio, legato alle modalità di somministrazione: deve essere somministrato mediante iniezione intratecale, direttamente nel liquido cefalorachidiano.
Questa procedura che può richiede anche la sedazione, può comportare rischio di reazioni avverse tra cui cefalea, dolore dorsale e vomito.
Più recentemente EMA ha approvato un altro farmaco, risdiplam, che agisce con lo stesso meccanismo d’azione del nusinersen ma con il vantaggio di poter essere somministrato per via orale.
Anche con questo farmaco si possono manifestare reazioni avverse: febbre, eruzione cutanea e diarrea. Il farmaco non è ancora disponibile in Italia (è in corso la sua valutazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), se non attraverso particolari procedure (uso compassionevole).
Terapia genica e SMA
Oltre ai farmaci che agiscono stimolando la produzione di una proteina normale da parte del gene SMN2, oggi è possibile anche correggere il difetto genetico stesso. Si tratta del medicinale di terapia genica, onasemnogene abeparvovec.
Il medicinale viene somministrato in un’unica infusione endovenosa lenta. È riservato, in particolare, ai pazienti con bassa espressione del gene SMN2 e con basso peso corporeo.
L’accesso per i pazienti italiani è stato garantito inizialmente grazie alla legge L. 648/96 e, da marzo, ha ricevuto l’autorizzazione di AIFA alla rimborsabilità. Per questa terapia, estremamente costosa, il pagamento viene effettuato solo dopo valutazione dell’efficacia del trattamento in ogni singolo paziente.
Quanto conta la diagnosi precoce per l’effetto farmacologico?
La possibilità di ottenere risultati ottimali con le nuove terapie dipende dalla possibilità di iniziare il trattamento il prima possibile, avendo modo così di salvare i motoneuroni dal danneggiamento. Anche poche settimane possono fare una grossa differenza. La diagnosi precoce è fondamentale per consentire l’individuazione della patologia nei bambini e così ottimizzare l’efficacia delle terapie, anche prima della comparsa dei sintomi quali la debolezza.
In Europa, in diversi Paesi inclusa l’Italia, sono in corso progetti pilota di screening neonatale per l’individuazione del difetto genetico prima della comparsa dei sintomi. In Italia, saranno i centri specializzati di Lazio e Toscana a portare avanti il progetto, con una stima di circa 140 mila bambini sottoposti allo screening in due anni. A questo scopo si effettua un test genetico molto semplice e rapido per l’identificazione del gene SMN mutato.
Riferimenti bibliografici e sitografici:
Wirth B. Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution. Trends Neurosci. 2021 Apr;44(4):306-322. doi: 10.1016/j.tins.2020.11.009. Epub 2021 Jan 7. PMID: 33423791.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zolgensma-epar-product-information_it.pdf