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Patologie proliferative della retina: i farmaci rimpiazzano il laser?

Malattie del sistema nervoso
Le patologie proliferative della retina in passato erano considerate una delle cause principali di cecità irreversibile. Queste patologie venivano trattate dall’oculista con chirurgia laser, ma con scarsi risultati. A meno di 20 anni dall’autorizzazione del primo farmaco, il trattamento di queste patologie è completamente cambiato ed oggi le patologie proliferative della retina non sono più una minaccia per la vista!

Cosa sono le patologie proliferative della retina?

Le patologie proliferative della retina sono una serie di malattie accomunate dalla proliferazione di nuovi vasi sanguigni a livello della retina, a causa di un processo chiamato angiogenesi. La proliferazione di nuovi vasi, se non opportunamente trattata, può portare alla perdita irreversibile della vista nei pazienti con degenerazione maculare senile, retinopatia diabetica, occlusione della vena centrale retinica e glaucoma neo-vascolare. Inoltre, rientra tra le patologie proliferative della retina anche la retinopatia del prematuro.1

Perché la proliferazione di nuovi vasi è un processo patologico?

I nuovi vasi sanguigni retinici sono difettosi e fragili rispetto ai vasi già preesistenti nell’occhio e possono rompersi facilmente, o non trattenere il liquido extracellulare (essudato), causando emorragie vitreo-retiniche e/o edema maculare. Queste complicanze influenzano negativamente la visione del paziente e, se non trattate tempestivamente, possono portare a cecità irreversibile per distacco della retina.

Come si può bloccare la proliferazione di nuovi vasi nella retina?

In passato le patologie proliferative retiniche erano trattate con un intervento chirurgico, chiamato fotocoagulazione laser. Questo trattamento è poco efficace perché si limita a “bruciare” i nuovi vasi formati nella retina, senza però bloccare la causa della loro proliferazione che è determinata dal VEGF (dall’acronimo inglese per Vascular Endothelial Growth Factor, ovvero, fattore di crescita vascolare endoteliale), una proteina che stimola la crescita delle cellule che formano i vasi sanguigni.

Oggi i pazienti possono accedere a terapie che contrastano l’attività di questa molecola, i cosiddetti farmaci biologici anti-VEGF.2 Per il trattamento delle patologie retiniche proliferative, i farmaci anti-VEGF sono i più efficaci e sono considerati farmaci salva-vista; funzionano come un retino da pesca per prendere le meduse (le molecole di VEGF), impedendo lo scontro con i bagnanti (i recettori del VEGF), e prevenendo le ustioni da medusa (angiogenesi retinica).

I farmaci anti-VEGF sono tutti uguali?

No, sebbene il meccanismo di azione sia simile, questi farmaci non sono tutti uguali e soprattutto possiedono una diversa capacità nel bloccare il VEGF e altri fattori di crescita, come il PlGF, che causano la proliferazione dei vasi.3

Tuttavia, a prescindere dal tipo di farmaco, tutti gli anti-VEGF hanno cambiato radicalmente l’evoluzione clinica di queste patologie invalidanti. Per il trattamento della degenerazione maculare senile, nel 2004 è stato approvato dall’FDA il primo farmaco anti-VEGF, il pegaptanib in grado di legarsi al VEGF-A (cioè un sottotipo di VEGF). Un anno dopo, l’FDA ha approvato il ranibizumab, un frammento di anticorpo monoclonale (Fab) che lega il VEGF-A, in un modo molto più efficace rispetto al pegaptanib.

Ranibizumab,bevacizumab o brolucizumab? Quale dei tre scegliere?

Questi farmaci legano tutti con affinità variabile il VEGF-A. Il ranibizumab deriva in parte dal bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-VEGF utilizzato per il trattamento di diverse patologie oncologiche.

Per questa similitudine con il ranibizumab, alcuni oculisti utilizzano il bevacizumab per il trattamento delle patologie retiniche proliferative in modalità off-label, cioè in modo non conforme all’indicazione terapeutica per la quale il farmaco è stato approvato.

L’uso off-label di bevacizumab per le patologie proliferative della retina è regolamentato dalla legge n°648/1996, e può essere una scelta terapeutica da parte degli oculisti ospedalieri autorizzati.

Il brolucizumab, l’ultimo arrivato nella famiglia degli anti-VEGF, è un frammento di anticorpo monoclonale come il ranibizumab. Tra questi farmaci solo il ranibizumab è prescrivibile off-label per il trattamento della retinopatia del prematuro.

Ci sono farmaci con meccanismo d’azione differente?

Si, ci sono. Uno di questi, attualmente in uso in Italia, è l’aflibercept, un farmaco che lega non solo il VEGF ma anche altri fattori di crescita che promuovono la proliferazione dei vasi.

L’aflibercept è una proteina di fusione, ovvero una proteina disegnata in laboratorio e formata da due porzioni che appartengono a proteine diverse, in questo caso due recettori per il VEGF. Aflibercept è un cosiddetto “decoy receptor” o recettore esca perché funziona proprio come un’esca che cattura il VEGF, lo lega e così impedisce che esso svolga la sua funzione.

Farmaci anti-VEGF: solo “griffati”?

I farmaci utilizzati per il trattamento delle retinopatie appartengono alla categoria dei cosiddetti farmaci biologici, cioè sono farmaci prodotti con processi produttivi molto complessi. Ne consegue che tali farmaci sono piuttosto costosi.

Tuttavia, i brevetti di molti farmaci intravitreali anti-VEGF stanno per scadere, ciò significa che a breve avremo a disposizione i corrispondenti farmaci biosimilari, con un grande risparmio per il sistema sanitario nazionale.4

Contestualmente all’aspetto economico, l’introduzione dei biosimilari comporterà anche un migliore e maggiore accesso ai trattamenti anti-VEGF, o a nuovi trattamenti innovativi, con grande beneficio per i pazienti (leggi anche. "Farmaci generici e biosimilari: Mi posso fidare? facciamo un po' di chiarezza.

Quale farmaco sceglierà il mio oculista per il trattamento?

Rispetto al passato l’oculista ha molte possibilità di scelta. Sarà lo specialista a decidere quale farmaco utilizzare, a seconda dello stadio di avanzamento e del tipo di patologia, in modo da ottenere il risultato migliore con il minor numero di somministrazioni.

La somministrazione di questi farmaci è solo ospedaliera?

Purtroppo si.

Per il tipo di patologie e di farmaci utilizzati (sono tutti farmaci che richiedono una somministrazione particolare), l’unica via di somministrazione efficace è la via intravitreale, che consiste in un’iniezione a livello del vitreo, la porzione dell’occhio più vicina alla retina.

Questa somministrazione è condotta in day-hospital e avviene in ambiente sterile in sala operatoria. Generalmente, il trattamento prevede tre iniezioni nell’arco di tre mesi, successivamente il paziente dovrà sottoporsi a una serie di controlli specialistici, per verificare lo stato di salute della retina o constatare l’eventuale necessità di ulteriori iniezioni.

Le iniezioni intravitreali sono dolorose, cosa possono causare?

Le iniezioni intravitreali sono ben tollerate dai pazienti. In genere, poco prima dell’iniezione, viene somministrato un anestetico locale, a base di lidocaina in forma di collirio che riduce il disagio.

Le iniezioni intravitreali possono talvolta provocare aumento della pressione intraoculare, mal di testa e vitreite ma, fortunatamente, queste condizioni sono facilmente trattabili e si verificano solo raramente.

Riguardo, la pressione intraoculare per esempio, è misurata in sala operatoria al momento dell’iniezione e, se dovesse aumentare troppo, per diminuirla è sufficiente prelevare un po' di umore acqueo mediante una procedura che si chiama paracentesi.

Oltre agli anti-VEGF, esistono altri farmaci per le patologie retiniche proliferative?

Si. Alcune condizioni come la retinopatia diabetica proliferativa e l’edema maculare diabetico, possono essere trattate con iniezioni intravitreali di farmaci anti-infiammatori steroidei (corticosteroidi). Questo trattamento è considerato di seconda linea, cioè si attua come seconda scelta, rispetto ai farmaci anti-VEGF). Si tratta di un trattamento rivelatosi efficace nei casi in cui l’infiammazione, insieme all’angiogenesi, abbia un ruolo chiave nella patologia.5

C’è la possibilità di diminuire il numero di iniezioni intravitreali?

Si! È già possibile utilizzare dei dispositivi medici intravitreali che rilasciano lentamente una quantità di corticosteroidi efficace per il trattamento dell’edema maculare diabetico, diminuendo così il numero di iniezioni intravitreali necessarie per trattare il paziente.6

Inoltre, la ricerca scientifica si sta concentrando per rendere disponibili formulazioni farmaceutiche a lento rilascio anche per i farmaci anti-VEGF e diminuire, anche per questo tipo di farmaci, il numero delle iniezioni necessarie.

 

Riferimenti bibliografici e sitografici:

1 https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye-health/eye-conditions-and-diseases
2 Farmaci degli Organi di Senso, a cura del Prof F. Drago. Farmacologia - Principi di base e applicazioni terapeutiche di Rossi - Cuomo – Riccardi. IV edizione. Minerva Medica.
3 Fogli S, Del Re M, Rofi E et al. Clinical pharmacology of intravitreal anti-VEGF drugs. Eye (Lond). 2018 Jun;32(6):1010-1020. doi: 10.1038/s41433-018-0021-7.
4 Sharma A, Kumar N, Parachuri N et al. Biosimilars for Retinal Diseases: An Update. Am J Ophthalmol. 2020 Dec 9;224:36-42. doi: 10.1016/j.ajo.2020.11.017.
5 Bucolo C, Gozzo L, Longo L. et al. Long-term efficacy and safety profile of multiple injections of intravitreal dexamethasone implant to manage diabetic macular edema: A systematic review of real-world studies. J Pharmacol Sci. 2018 Dec;138(4):219-232. doi: 10.1016/j.jphs.2018.11.001.
6 Fallico M, Maugeri A, Lotery A. et al. Fluocinolone acetonide vitreous insert for chronic diabetic macular oedema: a systematic review with meta-analysis of real-world experience. Sci Rep. 2021 Feb 26;11(1):4800. doi: 10.1038/s41598-021-84362-y.