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Newsletter N°52 del 8 gennaio 2019

  • N° 1 - Interaction of the hydrogen sulfide system with the oxytocin system in the injured mouse heart

    Autori

    Merz T, Lukaschewski B, Wigger D, Rupprecht A, Wepler M, Gröger M, Hartmann C, Whiteman M, Szabo C, Wang R, Waller C, Radermacher P, McCook O

     

    Nome rivista

    Intensive Care Med Exp

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    19

     

    Pubmed ID/DOI

    10.1186/s40635-018-0207-0

    PMID: 30341744

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    L’enzima cistationina-gamma-liasi (CSE) è l’enzima maggiormente coinvolto nella produzione di acido solfidrico (H2S) a livello del sistema cardiovascolare. A tale riguardo H2S è stato ampiamente dimostrato avere un ruolo protettivo nel danno da ischemia e riperfusione del miocardio e nello scompenso cardiaco. Più recentemente è stato dimostrato il coinvolgimento di H2S nel rilascio di ossitocina e arginin-vasopressina (AVP) a livello centrale contribuendo alla regolazione del tono vascolare. Scopo di tale studio è stato di valutare il ruolo del sistema dell’ossitocina e di H2S nel cuore di topi CSE-/- e WT sottoposti a pre-esposizione a fumo di sigaretta in un modello di trauma toracico. In tale disegno sperimentale tutti gli animali erano sottoposti ad esposizione a fumo di sigaretta. I topi CSE -/- mostravano una maggiore frequenza cardiaca e pressione arteriosa rispetto ai WT ma la somministrazione del donatore di H2S (GYY4137) non era in grado di modificare tali parametri. Inoltre, i topi CSE -/- presentavano ridotti livelli di glucosio circolante rispetto ai WT ed in questo caso il trattamento con GYY4137 riportava tali livelli a valori di controllo (WT). I livelli di lattato risultavano più bassi mentre più alto risultava essere il pH nel sangue di topi CSE-/- rispetto ai WT ed il trattamento con il donatore di H2S non alterava tali parametri.

    Inoltre, il trauma toracico e la pre-esposizione a fumo di sigaretta riduceva l’espressione del recettore per l’ossitocina (OTR) nel cuore di topi WT e tale riduzione risultava maggiormente e significativamente ridotta nel cuore prelevato da topi CSE-/- laddove il trattamento GYY4137 riportava i livelli di espressione a quelli dei topi naive. Anche l’espressione cardiaca di AVPR era ridotta sia nei WT che nei topi CSE-/- ed il trattamento con GYY4137 mostrava un trend di ripristino a valori dei topi naive. Tale studio dimostra che il trauma toracico in topi precedentemente esposti a fumo di sigaretta comporta una significativa riduzione dell’espressione di OTR cardiaco che risultava più pronunciata in topi CSE-/- con una concomitante riduzione di AVP; inoltre, il trattamento con il donatore di H2S era in grado di revertire gli effetti deleteri della delezione di CSE.

     

    Opinione

    Sebbene questi dati siano preliminari e l’esatto meccanismo non sia ancora definito tale studio suggerisce che l’enzima CSE a livello cardiaco regola il sistema dell’ossitocina e tale effetto potrebbe avere un significativo impatto sulla funzionalità vascolare sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Inoltre, il fumo di sigaretta e la mancanza di H2S insieme modulano negativamente il sistema ossitocina e AVP nel danno d’organo associato al trauma toracico ma sono necessari ulteriori studi al fine di definire quali siano i meccanismi alla base e la correlazione con H2S. La comprensione di tali meccanismi potrebbe essere utile per stabilire una nuova e/o alternativa linea di intervento nel trauma toracico.

  • N° 2 - Sirtuin 1 activation attenuates cardiac fibrosis in a rodent pressure overload model by modifying Smad2/3 transactivation

    Autori

    Bugyei-Twum A, Ford C, Civitarese R, Seegobin J, Advani SL, Desjardins JF, Kabir G, Zhang Y, Mitchell M, Switzer J, Thai K, Shen V, Abadeh A, Singh KK, Billia F, Advani A, Gilbert RE, Connelly KA

     

    Nome rivista

    Cardiovascular research

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    114

     

    Pubmed ID/DOI

    10.1093/cvr/cvy131

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    L’obiettivo del presente lavoro è quello di identificare nuovi target molecolari da modulare farmacologicamente nello scompenso cardiaco. In particolare, gli autori soffermano la loro attenzione su uno dei pathway indotto dalla sirtuina 1, ovvero quello che coinvolge TGF-beta, una citochina che induce ipertrofia cardiaca fino allo scompenso. Con l’ausilio di biopsie umane di cuori scompensati e di un modello murino di costrizione trasversale aortica (TAC), gli autori dimostrano che in entrambi i casi si osserva una diminuita espressione e attività di SIRT1 e al contrario un’attivazione del pathway di TGF-beta. Queste modificazioni molecolari sono accompagnate da ipertrofia cardiaca e congestione polmonare. Il trattamento degli animali sottoposti a TAC con un attivatore selettivo di SIRT1, SRT1720, è in grado di recuperare significativamente l’attività deacetilasica di SIRT1 che, attraverso Smad2, riduce l’attivazione di TGF-beta. Questo si traduce in una riduzione del rimodellamento ventricolare e in un miglioramento della funzionalità cardiaca. Gli effetti di SRT1720 sul pathway di TGF-beta sono stati poi confermati in vitro su cellule embrionali di rene (HEK).

     

    Opinione

    Lo studio analizza il coinvolgimento di uno dei pathway della SIRT1 nello scompenso cardiaco in accordo con precedenti lavori che vedono la famiglia delle sirtuine coinvolte in diverse patologie cardiovascolari. La molteplicità di approcci utilizzati, ovvero molecolari, in vivo, in vitro e su biopsie umane rafforzano i risultati ottenuti e identificano Smad2 come specifico target di SIRT1, aggiungendo un altro tassello alla continua e sempre attuale identificazione di nuove strategie terapeutiche per la cura dello scompenso cardiaco.

  • N° 3 - Cocaine-evoked locomotor activity negatively correlates with the expression of neuromedin U receptor 2 in the nucleus accumbens

    Autori

    Kasper JM, Smith AE, Hommel JD

     

    Nome rivista

    Frontiers in Behavioral Neuroscience

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    Numero 12

     

    Pubmed ID/DOI

    DOI: 10.3389/fnbeh.2018.00271

     

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    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    L’uso ripetuto di cocaina altera l’espressione di numerosi geni in specifiche aree cerebrali; tali alterazioni sono in parte soggette ad una variabilità genetica interindividuale. Studi recenti hanno mostrato che il neuropeptide neuromedina U (NMU) e il suo recettore NMUR2 riducono le manifestazioni comportamentali correlate alle sostanze d’abuso. Nel presente studio gli Autori hanno indagato l’effetto dell’esposizione acuta e cronica a cocaina sull’espressione genica di NMU e NMUR2 nel nucleus accumbens e la relativa correlazione con l’attività locomotoria indotta dalla cocaina stessa. A tal scopo, è stata misurata l’attività locomotoria in ratti sensibilizzati e non-sensibilizzati alla cocaina, dopo la somministrazione di una singola dose di cocaina. I risultati dello studio hanno mostrato che l’espressione dell’mRNA del NMUR2 nel nucleus accumbens, ma non l’espressione dell’mRNA di NMU, è correlato negativamente con l’attività locomotoria indotta dalla cocaina negli animali non-sensibilizzati; tale correlazione viene persa a seguito della sensibilizzazione alla cocaina. Inoltre, anche i livelli della proteina NMUR2 correlano negativamente con l’attività locomotoria evocata dalla cocaina. I risultati dello studio dimostrano la correlazione della cocaina con i NMUR2 endogeni nelle manifestazioni comportamentali indotte dalla sostanza e suggeriscono pertanto un possibile nuovo target terapeutico nel trattamento delle dipendenze da sostanze di abuso quali cocaina.

     

    Opinione

    Il disturbo da uso di cocaina è una malattia cerebrale cronica e recidivante per la quale allo stato attuale non esistono efficaci terapie farmacologiche, in parte a causa della scarsa comprensione delle alterazioni cerebrali provocate dalla cocaina che determinano le manifestazioni comportamentali correlate alla sostanza. L’esposizione ripetuta alla cocaina altera l’espressione di diversi geni e proteine nelle regioni cerebrali coinvolte nei meccanismi della dipendenza. Il neuropeptide endogeno NMU e il suo recettore NMUR2 sono molto rappresentati nelle aree cerebrali coinvolte nella dipendenza, incluso il nucleus accumbens; in precedenti studi è stato dimostrato un potenziale terapeutico di tale sistema in modelli animali di disturbo da abuso di sostanze. Il presente studio suggerisce che la correlazione tra l’espressione di NMUR2 nel nucleus accumbens e le risposte comportamentali alla cocaina possa avere un ruolo in ambito terapeutico: il ripristino della normale funzionalità del NMUR2 potrebbe infatti rappresentare un promettente strumento terapeutico per il trattamento della dipendenza da cocaina.

  • N° 4 - Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells

    Autori

    Jones CL, Stevens BM, D'Alessandro A, Reisz JA, Culp-Hill R, Nemkov T, Pei S, Khan N, Adane B, Ye H, Krug A, Reinhold D, Smith C, DeGregori J, Pollyea DA, Jordan CT

     

    Nome rivista

    Cancer Cell

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    34

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 30423294 / 10.1016/j.ccell.2018.10.005

     

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    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    In questo studio gli autori hanno investigato il metaboloma delle cellule staminali della leucemia mieloide acuta umana (AML) per chiarire le caratteristiche più rilevanti per definire meglio i possibili interventi terapeutici. Gli autori hanno dimostrato che l'assorbimento, i livelli e il catabolismo degli amminoacidi sono tutti elevati nella popolazione di cellule staminali leucemiche (LSC). Inoltre, le LSC isolate da pazienti con AML di nuova diagnosi dipendono unicamente dal metabolismo degli amminoacidi per la fosforilazione ossidativa e la sopravvivenza. L'inibizione farmacologica del metabolismo degli aminoacidi con venetoclax e azacitidina riduce la fosforilazione ossidativa e induce la morte cellulare. Al contrario, le LSC ottenute da pazienti con AML recidivante non dipendono dal metabolismo degli aminoacidi a causa della loro capacità di compensare attraverso un aumento del metabolismo degli acidi grassi. Questi risultati indicano che l'eradicazione clinicamente rilevante delle LSC può essere raggiunta con farmaci che hanno come obiettivo le vulnerabilità metaboliche delle LSC.

     

    Opinione

    Con questo studio gli autori dimostrano che le cellule staminali della leucemia (LSC) dipendono dal metabolismo degli aminoacidi per la sopravvivenza e che la combinazione di venetoclax e azacitidina agisce inibendo l'assorbimento di amminoacidi, e fornendo così un meccanismo molecolare per il targeting delle LSC. Recenti studi clinici hanno dimostrato che la combinazione di venetoclax e azacitidina è attiva direttamente sulle LSC di pazienti con AML precedentemente non trattati, portando a remissioni complete e durature per la maggior parte dei pazienti. È importante sottolineare che le LSC derivate da pazienti recidivanti mostrano un profilo metabolico più complesso e sono meno sensibili al trattamento con venetoclax e azacitidina. Questi dati indicano che il targeting metabolico delle LSC è una strategia terapeutica promettente, ma che tali approcci devono essere adattati alle proprietà metaboliche delle LSC che insorgono durante il corso della terapia.

  • N° 5 - Anle138b Modulates alpha-Synuclein Oligomerization and Prevents Motor Decline and Neurodegeneration in a Mouse Model of Multiple System Atrophy

    Autori

    Heras-Garvin A, Weckbecker D, Ryazanov S, Leonov A, Griesinger C, Giese A, Wenning GK, Stefanova N.

     

    Nome rivista

    Movement Disorders

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    [Epub ahead of print]

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 30452793/ doi: 10.1002/mds.27562

     

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    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    In questo studio Heras-Garvin e collaboratori hanno valutato l’effetto del trattamento con anle138b, una piccola molecola che funziona da modulatore di oligomeri proteici, in un modello murino di atrofia multisistemica. In particolare, topi transgenici della linea PLP-halpha-syn di 2 mesi, che overesprimono la forma umana wild type di alpha -sinucleina sotto la guida del promotore oligodendrocita-specifico per la proteina proteolipidica, sono stati trattati per 4 mesi con pellets di controllo o supplementati con 0.6g o 2 g per kg o di cibo di anle 138b. Alla fine del trattamento i topi sono stati sottoposti al challenging beam test per valutarne le performance motorie e successivamente sacrificati per i successivi studi di immunoistochimica accoppiata ad analisi d’immagine e di biologia molecolare. I risultati presentati dagli autori mostrano che il trattamento con entrambe le dosi di anle138b era in grado di correggere in maniera analoga le disfunzioni motorie dei topi PLP-halphasyn. Anle138b era inoltre in grado di contrastare la perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della sostanza nera, nonché di ridurre in maniera significativa la formazione di oligomeri di alpha-syn e di inclusioni gliali citoplasmatiche e l’attivazione microgliale che si osservavano negli animali trattati con pellets di controllo. Queste osservazioni supportano ulteriori studi clinici atti a valutare il profilo farmacocinetico e l’efficacia clinica di anle138b in pazienti affetti da atrofia multisistemica.

     

    Opinione

    L’atrofia multisistemica è un disordine neurodegenerativo a sintomatologia motoria la cui eziopatogenesi è ad oggi ancora in larga parte sconosciuta. Dal punto di vista neuropatologico, oltre a presentare una marcata degenerazione neuronale a carico striatonigrale o olivopontocerebellare e gliosi, i cervelli dei pazienti affetti da questa malattia sono caratterizzati dalla presenza di inclusioni oligodendrogliali citoplasmatiche costituite principalmente da una proteina neuronale: l’ alpha-sinucleina. Anche se non è ancora chiaro come l’ alpha-sinucleina riesca ad essere trasmessa dai neuroni agli oligodendrociti e possa formare  le inclusioni gliali citoplasmatiche, numerose evidenze sperimentali supportano che il suo accumulo in questi depositi giochi un ruolo causale nel processo di neurodegenerazione. I risultati di questo lavoro, oltre a confermare i dati di precedenti studi che supportano l’ effetto inibitorio dell’anle138b sulla formazione di aggregati proteici e la sua azione disease modifying in modelli sperimentali di malattia di Parkinson e di malattie prioniche, confermano che nei pazienti affetti da atrofia multisistemica la formazione di aggregati insolubili di alpha-sinucleina negli oligodendrociti è funzionale alla perdita neuronale ed all’induzione della microgliosi.

  • N° 6 - Formyl peptide receptor activation inhibits the expansion of effector T cells and synovial fibroblasts and attenuates joint injury in models of rheumatoid arthritis

    Autori

    D Odobasica, Y Jia, W Kao, H Fan, X Wei, R Gu, D Ngo, AR Kitching, SR Holdsworth, EF Morand, YH Yang

     

    Nome rivista

    Int. Immunopharmacol.

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    61

     

    DOI

    10.1016/j.intimp.2018.05.028

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Lo studio in oggetto ha come obiettivo quello di valutare il ruolo dell'attivazione del recettore FPR2 in un modello di artrite attraverso l'utilizzo dell'agonista Cpd43. Gli autori hanno usato dei modelli in vivo, inducendo l'artrite da collagene e da adiuvante, in cui evidenziano come il Cpd43, agonista FPR1/2, sia in grado di ridurre la severità dell'artrite in entrambi i modelli animali. In particolare, è di assoluta importanza la capacità del Cpd43 nel ridurre la proliferazione dei linfociti CD4 ma anche nell'incrementare la produzione di citochine ad azione protettiva, come ad esempio IFNgamma, nel modello di artrite da collagene. I dati mostrati per il modello di artrite da adiuvante, indicano che la somministrazione di Cpd43 determina un aumento di IL4 e IL2, oltre ad avere un'azione proapoptotica che si evidenzia a livello dei linfociti CD4. Un elemento comune nell'azione di Cpd43 in entrambi i modelli di artrite si evidenzia con l'aumento di IL17A. Lo studio evidenzia il ruolo centrale di FPR2, in quanto l'utilizzo di un antagonista selettivo (WRWWWW) per FPR2 determina una significativa abrogazione degli effetti di Cpd43.

     

    Opinione

    Lo studio eseguito mostra il ruolo centrale del recettore FPR2 nei meccanismi infiammatori ed immunitari, soprattutto per quanto riguarda i processi di attivazione da parte dei suoi agonisti endogeni (Annessina A1, LXA4) ed esogeni (Cpd43). L'importanza dei dati mostrati in questo studio è legata alla capacità di modulazione della risposta artrogena attraverso l'utilizzo degli agonisti del recettore FPR2, che possono quindi rappresentare potenziali farmaci in grado di ridurre la severità del danno tissutale nonché l'azione patogenica dei linfociti CD4 e quindi dell'immunità adattativa.

  • N° 7 - Microbiota-Induced TNF-like Ligand 1A Drives Group 3 Innate Lymphoid Cell-Mediated Barrier Protection and Intestinal T Cell Activation during Colitis

    Autori

    Castellanos JG, Woo V, Viladomiu M, Putzel G, Lima S, Diehl GE, Marderstein AR, Gandara J, Perez AR, Withers DR, Targan SR, Shih DQ, Scherl EJ, Longman RS
     

    Nome rivista

    Immunity
     

    Anno

    2018

     

    Volume

    S1074-7613(18)30479-5
     

    Pubmed ID/DOI

    10.1016/j.immuni.2018.10.014
     

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    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Precedenti studi genetici hanno evidenziato una correlazione tra i polimorfismi TNFSF15, la sua proteina protein TNF-like ligand 1A (TL1A) con le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI). Tuttavia, il ruolo funzionale di TL1A nella fisiopatologia delle MICI resta poco noto.

    Castellanos et al. hanno evidenziato che il microbiota è in grado di indurre l’espressione di TL1A, la quale, almeno nella fase acuta della colite, svolge un ruolo protettivo stimolando la produzione di interleuchina 22 da parte delle cellule ILC3 (cellule linfoidi innate).

    Tuttavia, nella fase cronica della colite sperimentale è stato osservato che TL1A, promuovendo l’espressione di OX40L da parte delle cellule ILC3, determina l’attivazione delle cellule T antigene-specifiche coinvolte in maniera critica nel mantenimento del processo flogistico.

     

    Opinione

    Complessivamente i risultati ottenuti nel presente studio identificano un ruolo per ILC3 nell'attivazione delle cellule T intestinali, rivelando un ruolo centrale per TL1A nel promuovere l'immunità enterica in presenza di colite sperimentale.

  • N° 8 - Effects of dietary supplementation with creatine on homocysteinemia and systemic microvascular endothelial function in individuals adhering to vegan diets

    Autori

    Van Bavel D, de Moraes R, Tibirica E

     

    Nome rivista

    Fundamental & clinical pharmacology

     

    Anno

    2018

     

    Volume

    38

     

    Pubmed ID/DOI

    doi: 10.1111/fcp.12442.

    PMID: 30506745

     

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    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    In questo studio viene valutato l’effetto della creatina (CrS) sui livelli circolanti di omocisteina in soggetti vegani. Le diete vegane, caratterizzate dall’assenza di qualsiasi prodotto animale, possono avere effetti positivi a lungo termine sulla salute. Infatti, rispetto agli onnivori, l'incidenza di malattie cardiovascolari e di diabete di tipo 2 è significativamente inferiore nei vegani, che hanno generalmente indice di massa corporea inferiore e presentano livelli di colesterolo totale ed LDL nonché pressione sanguigna moderatamente inferiore.

    Tuttavia, i vegani presentano diverse carenze di micronutrienti. Infatti, l'eliminazione di tutti i prodotti animali dalla dieta aumenta il rischio di carenze di vitamina B-12 e vitamina D, così come quello dei livelli ematici di ferro e zinco. Come è ben noto, la carenza di vitamina B-12 rappresenta una delle cause di iperomocisteinemia (H-Hcy), un fattore di rischio per malattie neurologiche e cardiovascolari. E’ stato dimostrato che nel ratto l’integrazione di CrS riduce i livelli ematici di omocisteina, migliorando la funzione endoteliale vascolare. Di contro, alcuni studi sull'uomo suggeriscono che l'integrazione con CrS non altera la reattività vascolare, ma invece causa un aumento significativo dell'omocisteina sierica in soggetti normo-omocisteinemici (N-Hcy). Pertanto, gli autori hanno valutato l’effetto di CrS sulla microcircolazione sistemica e sui livelli plasmatici di omocisteina in soggetti vegani. Lo studio è stato effettuato su 49 volontari vegani divisi in due gruppi: il primo (n=31) è stato trattato con 5 g di creatina monoidrato al giorno per tre settimane, ed il secondo (n = 18) con il placebo. Gli autori hanno osservato che il trattamento con CrS riduceva chiaramente i livelli plasmatici di omocisteina e aumentava quelli di acido folico. CrS ha inoltre indotto un aumento significativo della massa corporea e dei livelli plasmatici di creatinina che possono essere correlati all'aumento intracellulare dell'osmolarità a causa della ritenzione idrica cellulare e della degradazione metabolica della creatina, rispettivamente. Inoltre, dopo il trattamento con CrS è stato osservato un aumento della densità capillare cutanea sia in individui N-Hcy e che H-Hcy oltre che un’aumentata vasodilatazione microvascolare cutanea in nei soggetti vegani H-Hcy ma non nei soggetti vegani N-Hcy.

     

    Opinione

    La somministrazione di CrS potrebbe rappresentare una nuova strategia per ridurre i livelli plasmatici di omocisteina ed aumentare quelli di acido folico, migliorando così la permeabilità vascolare, non solo in soggetti vegani ma in generale in pazienti affetti da HHcy.