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Newsletter N°61 del 8 novembre 2019

  • N° 1 - Memory deficits induced by chronic cannabinoid exposure are prevented by adenosine A2AR receptor antagonism

    Autori

    Mouro FM, Köfalvi A, André LA, Baqi Y, Müller CE, Ribeiro JA, Sebastião AM

     

    Nome rivista

    Neuropharmacology

     

    Anno - Volume

    2019 - 155

     

    Pubmed ID/DOI

    DOI: org/10.1016/j.neuropharm.2019.05.003

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    I pazienti sottoposti a terapie basate sulla cannabis sono solitamente esposti cronicamente ai cannabinoidi. Il trattamento cronico con l’agonista del recettore cannabinoide WIN 55,212-2 influenza il metabolismo cerebrale e modifica le funzioni di connettività neuronale tra le aree responsabili della memoria e dell’apprendimento. E’ di fondamentale importanza, quindi, identificare strategie per ridurre gli effetti collaterali negativi delle terapie con cannabinoidi. In precedenza, è stato dimostrato che un singolo trattamento con il cannabinoide sintetico WIN 55,212-2 ha un effetto negativo sulla memoria di riconoscimento, un effetto mediato dal recettore 1 dei cannabinoidi (CB1R) e cancellato dalla concomitante somministrazione di antagonisti del recettore adenosina A2A (A2AR). Lo scopo del presente studio è valutare se anche il deficit di memoria indotto dall’esposizione cronica a WIN 55,212-2 possa essere cancellato o modulato dall’antagonismo A2AR. I dati dello studio dimostrano che la somministrazione cronica di KW-6002 (istradefillina, un antagonista A2AR) nei topi è in grado di invertire i deficit di memoria (valutati attraverso il Novel Object Recognition Test) indotti dall’esposizione cronica ai cannabinoidi. La Long Term Potentiation dei potenziali sinaptici registrati dall’area CA1 dell’ippocampo sono alterati dal WIN 55,212-2, un effetto parzialmente contrastato dall’antagonista A2AR SCH 58261. La somministrazione cronica di KW-6002 o WIN 55,212-2 non ha interessato il binding di A2AR o CB1R nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale. Questi risultati, che mostrano che l’antagonista di A2AR è in grado di invertire i deficit di memoria dopo somministrazione cronica di un cannabinoide, indicano i recettori dell’adenosina A2AR come possibili bersagli farmacologici per la gestione degli effetti collaterali delle terapie che coinvolgono l’attivazione dei recettori dei cannabinoidi.

     

    Opinione

    L’uso continuativo di cannabis è associato alla compromissione delle funzioni cognitive e della memoria, a maggiori probabilità di sviluppare disordini psichiatrici. Le terapie a base di cannabis sono state usate o proposte per diverse patologie: epilessie refrattarie alla terapia, sclerosi multipla, dolore cronico, malattie neurodegenerative. I principali problemi derivanti dalla terapia cronica con derivati della cannabis risiedono negli effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale. L’evidenza sperimentale, riportata nel presente studio, dell’efficacia degli antagonisti di A2AR nel contrastare gli effetti negativi dell’uso cronico di cannabinoidi sulla memoria, suggerisce un loro possibile utilizzo terapeutico.

  • N° 2 - The NMDA receptor activation by D-serine and glycine is controlled by an astrocytic Phgdh-dependent serine shuttle

    Autori

    Neame S, Safory H, Radzishevsky I, Touitou A, Marchesani F, Marchetti M, Kellner S, Berlin S, Foltyn VN, Engelender S, Billard JM, Wolosker H.

     

    Nome rivista

    PNAS

     

    Anno

    2019

     

    Volume

    116

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 31548413/ doi: 10.1073/pnas.1909458116

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Neame e collaboratori hanno osservato che l’inibizione della 3-fosfoglicerato deidrogenasi (Phgdh) sopprime sia la sintesi de novo di L- che D-serina, nonchè il potenziale sinaptico dei recettori NMDA (NMDAR)  e la long-term potentiation (LTP) nelle sinapsi tra collaterale di schaffer e CA1 nell’ippocampo. Gli autori mostrano anche che la rimozione enzimatica di L-serina riduce anch’essa la LTP, suggerendo l’esistenza di un meccanismo “shuttle” di quest’ultima tra astrociti e neuroni che medierebbe la generazione del co-agonista D-serina nel neurone stesso. A supporto del fatto che i neuroni sono la principale fonte di sintesi per D-serina, hanno osservato che l’inibizione della serina racemasi (SR) nei neuroni glutammatergici abolisce la sintesi di D-serina in maniera analoga a quanto produce l’inibizione di Phgdh. Infine, utilizzando topi SR-ko gli autori mostrano che la glicina regola il metabolismo di D-serina attraverso un duplice meccanismo: un’inibizione tonica della SR mediata dalla glicina intracellulare e un rilascio transiente di D-serina mediato dal trasportatore Asc-1. Questi risultati dimostrano che la glicina funziona da regolatore metabolico di D-serina e che glicina e D-serina regolano l’attività dei NMDAR ippocampali mediante un meccanismo Phgdh-dipendente che coinvolge il passaggio di L-serina dall’astrocita al neurone.

     

    Opinione

    Questo studio dimostra l’esistenza di un cross-talk tra astrociti e neuroni che modula l’attività dei NMDAR.  La rilevanza di questi risultati è principalmente correlata all’identificazione di una nuova azione regolatrice della glicina su NMDAR mediata dal controllo metabolico della produzione di D-serina a partire da L-serina a livello neuronale. Questa è relazionata all’esistenza un meccanismo “shuttle” della L-serina dall’astrocita al neurone, il quale è a sua volta sotto il controllo dell’attività di Phgdh astrocitaria.

  • N° 3 - Beta-Arrestin 2 mediates arginine vasopressin-induced IL-6 induction via the ERK1/2-NF-kb signal pathway in murine hearts

    Autori

    Sun SZ, Cao H, Yao N, Zhao LL, Zhu XF, Ni EA, Zhu Q, Zhu

    WZ.

     

    Nome rivista

    Acta Pharmacologica Sinica

     

    Anno

    2019

     

    Volume

    [Epub ahead of print]

     

    Pubmed ID/DOI

    10.1038/s41401-019-0292-y

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    L’arginina vasopressina (AVP) è un importante mediatore secreto in risposta a un danno cardiaco e la sua attivazione induce la produzione di citochine pro-infiammatorie tra cui l’IL-6. E’ ben noto il coinvolgimento del pathway della beta-arrestina nell’ipertrofia cardiaca e nell’apoptosi; pochi dati sono, invece, disponibili circa un suo ruolo nei processi infiammatori cardiaci. In questo lavoro, Sun e colleghi hanno investigato, in cuori di topo, gli effetti dell’AVP sulla produzione di IL-6 e, in particolare, sul coinvolgimento del pathway della beta-arrestina 2 in questo effetto.

    I risultati ottenuti dimostrano che la somministrazione di AVP ai topi induce un’aumentata espressione di IL-6; il silenziamento o la delezione del gene della beta-arrestina 2 riduce la produzione AVP-mediata di IL-6, l’attivazione di NF-kB e la fosforilazione di ERK1/2; l’inibizione farmacologica di ERK1/2 diminuisce l’attivazione AVP-mediata di NF-kB; il blocco del recettore V1A della vasopressina con uno specifico antagonista abolisce l’attivazione del pathway di NF-kB mediato da AVP sia in cuori di topo che in colture di fibroblasti cardiaci.

     

    Opinione

    I dati presentati in questo studio dimostrano che in condizioni di infiammazione cardiaca l’induzione dell’IL-6, da parte dell’arginina vasopressina, è mediata dal recettore V1A con l’attivazione del pathway beta-arrestina 2/ERK1/2/NF-kB. L’identificazione di questo pathway aggiunge importanti informazioni sulla comprensione dei meccanismi molecolari alla base di una condizione di infiammazione cardiaca come accade nello scompenso ma anche in situazioni generiche di stress cardiaco.

  • N° 4 - A Novel Mechanism of Sildenafil Improving the Excessive Proliferation and H2S Production in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells

    Autori

    Yao Z, Wang C.

     

    Nome rivista

    J Cardiovasc Pharmacol

     

    Anno - Volume

    2019 - 74

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 31356554

    DOI: 10.1097/FJC.0000000000000714

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Lo squilibrio di mediatori vasoattivi, un’eccessiva proliferazione delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare (PASMC), la perdita della funzionalità delle cellule endoteliali, accompagnata da una profonda vasocostrizione, sono alcuni dei fattori coinvolti nella patogenesi dell’ipertensione polmonare. In particolare, il rimodellamento vascolare è ritenuto essere una delle principali cause di iperplasia delle PASMC che culmina in una profonda vasocostrizione e/o nell’occlusione della vascolatura polmonare. Pertanto, agire sulla proliferazione cellulare potrebbe rappresentare un approccio terapeutico utile al fine di limitarne il rimodellamento.

    In tale scenario, il presente studio dimostra il coinvolgimento dell’acido solfidrico (H2S) e dei transient receptor potential cation channel V4 (TRPV4) nell’effetto vascolare ed antiproliferativo del sildenafil attualmente utilizzato nel trattamento dell’ipertensione polmonare, in PASMC di ratto.

    Il trattamento delle PASMC di ratto con sildenafil incrementava sia la produzione di H2S in maniera concentrazione dipendente che l’espressione dei due enzimi maggiormente deputati alla sua biosintesi cistationina-beta sintasi (CBS) e cistationina- gamma liasi (CSE) ma non l’espressione del TRPV4. Il sildenafil riduceva in maniera significativa e concentrazione dipendente la proliferazione cellulare alterando l’espressione di proteine quali Bax e Bcl-2 e riducendo TGFbeta1 e BMP4 questi ultimi fortemente implicati nella patogenesi dell’ipertensione polmonare stessa. Sildenafil incrementava anche i livelli di calcio intracellulare indicando il coinvolgimento dei TRPVA4 che a loro volta sono attivati da H2S. L’inibizione di CBS e CSE era in grado di revertire gli effetti mediati dal sildenafil indicando pertanto il coinvolgimento di H2S. In conclusione, il sildenafil riduce la proliferazione cellulare delle PASMC attraverso la produzione di H2S al di là del ben noto effetto di inibizione delle fosfodiesterasi-5.

     

    Opinione

    Tale studio consolida l’utilizzo del sildenafil nella terapia dell’ipertensione polmonare non solo per la sua attività vasodilatante ma anche per la sua attività antiproliferativa, evento quest’ultimo responsabile del remodelling vascolare. Su queste basi potrebbe essere utile coadiuvare la terapia con sildenafil con L-cysteina al fine di incrementare la produzione endogena di H2S.

  • N° 5 - Resolvin D4 attenuates the severity of pathological thrombosis in mice

    Autori

    D Cherpokova, CC Jouvene, S Libreros, E DeRoo, L Chu, X de la Rosa, P Norris, DD Wagner, CN Serhan

     

    Nome rivista

    Blood

     

    Anno

    2019

     

    Volume

    [Epub ahead of print]

     

    DOI

    10.1182/blood.2018886317

     

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    Da leggere

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    La trombosi venosa profonda (TVP) è una patologia cardiovascolare con un forte impatto sulla qualità della vita. In questo studio, è stato utilizzato un approccio combinato per l'analisi lipidomica, basato sulla spettrometria di massa (LC-MS/MS). In particolare, sono stati studiati gruppi di mediatori endogeni specializzati ad azione prorisolutiva (SPM), valutando la loro biosintesi in condizioni proinfiammatorie e protrombotiche. La somministrazione di resolvina D4 (RvD4), una SPM che normalmente aumenta all'inizio fase risolutiva del trombo, riduceva significativamente la formazione dei trombi, e ciò si accompagnava ad una significativa riduzione del numero di neutrofili infiltrati, nonché ad un aumento dei monociti ad azione pro-risolutiva. Inoltre, la somministrazione di RvD4 determinava anche un aumento del numero di cellule in apoptosi precoce. Un altro dato rilevante è la capacità di RvD4 di promuovere la biosintesi di altre resolvine della serie D, che pure esercitano un'azione risolutiva sull'infiammazione.

    Nel loro complesso questi dati mostrano che la somministrazione di SPM, in particolare RvD4, modula la gravità della trombosi a carattere infiammatorio in vivo e migliora la risoluzione del trombo.

     

    Opinione

    Lo studio in oggetto riporta come le piccole molecole lipidiche che favoriscono la risoluzione dell'infiammazione (SPMs) possano rappresentare un approccio terapeutico efficace in alcune gravi patologie che tendono alla cronicizzazione o che sono pericolose per la salute dei pazienti, come ad esempio la trombosi venosa profonda. In particolare, è da sottolineare il fatto che queste molecole siano comunque endogene e non vanno ad antagonizzare l'azione "positiva" del processo infiammatorio, ma bensì rappresentano u importante meccanismo di autoregolazione.

  • N° 6 - Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancer

    Autori

    Molina-Arcas M, Moore C, Rana S, van Maldegem F, Mugarza E, Romero-Clavijo P, Herbert E, Horswell S, Li LS, Janes MR, Hancock DC, Downward J.

     

    Nome rivista

    Science Translational Medicine

     

    Anno - Volume

    2019 - 11

     

    Pubmed ID/DOI

    PMID: 31534020 / 10.1126/scitranslmed.aaw7999

     

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    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    Il gene KRAS rappresenta un eccellente bersaglio terapeutico nel carcinoma del polmone, la cui più comune forma mutata può oggi essere bloccata usando inibitori specifici, ancora sperimentali, diretti contro la mutazione KRAS-G12C. Le cellule di adenocarcinoma polmonare che esprimono mutazioni a carico del gene KRAS hanno precedentemente mostrato una sensibilità selettiva all'inibizione della proteina chinasi MEK (Mitogen-activated Protein Kinase Kinase) e del signalling del recettore per il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF1R, Insulin-like Growth Factor 1 Receptor). Gli autori dimostrano in questo articolo che tale effetto è notevolmente potenziato dall'inibizione simultanea di mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) pur mantenendo la selettività per il genotipo KRAS mutato. L'inibizione combinata di mTOR, IGF1R e MEK blocca le principali vie di segnalazione necessarie alla sopravvivenza delle cellule KRAS mutate e produce una marcata regressione della massa tumorale in tre diversi modelli murini di carcinoma polmonare con mutazione KRAS. La sostituzione, in queste combinazioni, dell’inibitore di MEK con ARS-1620, inibitore selettivo della forma mutata KRAS-G12C, è associata ad una maggiore efficacia, specificità e tollerabilità. L'aggiunta di inibitori di mTOR e di IGF1R all'agente ARS-1620 migliora notevolmente l’efficacia di questo ultimo sulle cellule di carcinoma polmonare che esprimono la mutazione KRAS-G12C in vitro e nei modelli murini. Ciò fornisce una forte spinta per l’elaborazione di trattamenti di combinazione che migliorino l'impatto degli inibitori di KRAS-G12C, i quali sono attualmente parte di studi clinici.

     

    Opinione

    Le mutazioni nell'oncogene KRAS sono comuni in molti tipi di cancro, incluso il carcinoma del polmone. La combinazione di inibitori di MEK e di IGF1R risulta efficace nel carcinoma polmonare KRAS mutato, tuttavia alcune cellule tumorali riescono a sopravvivere anche a questo tipo di trattamento. Molina-Arcas e colleghi, attraverso una strategia di screening shRNA, sono riusciti ad identificare un'altra categoria di farmaci da poter aggiungere al regime terapeutico per migliorarne l’efficacia. Gli autori di questo articolo hanno quindi introdotto nella combinazione un inibitore della forma mutata di KRAS in sostituzione all’inibitore di MEK per ridurre la tossicità del trattamento. La triplice combinazione di farmaci così ottenuta ha mostrato risultati promettenti nei modelli murini, con miglioramenti in termini di efficacia e tollerabilità.

  • N° 7 - BRG1 attenuates colonic inflammation and tumorigenesis through autophagy-dependent oxidative stress sequestration

    Autori

    Liu M, Sun T, Li N, Peng J, Fu D, Li W, Li L, Gao WQ
     

    Nome rivista

    Nature Communications
     

    Anno

    2019

     

    Volume

    10
     

    Pubmed ID/DOI

    10.1038/s41467-019-12573-z
     

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    Consigliato

     

    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    L'autofagia è una componente centrale delle risposte integrate allo stress cellulare che influenza diverse patologie infiammatorie, tra cui le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) e alcune neoplasie tra cui il cancro del colon-retto (CRC). Sebbene il meccanismo centrale all’autofagia sia stato caratterizzato, i meccanismi molecolari alla base della regolazione epigenetica dell'autofagia e il loro eventuale coinvolgimento nell'infiammazione colica, rimangono in gran parte scarsamente investigati. Glia autori del presente articolo evidenziano come BRG1, una subunità ad attività ATPasica del complesso di rimodellamento della cromatina SWI/SNF, sia indispensabile per l’omeostasi delle cellule epiteliali intestinali (IEC), rappresentando quindi un target interessante nel contesto della fisiopatologia delle MICI e del CRC. BRG1 svolge un’attività regolatrice chiave che nella trascrizione di alcune proteine chiave per la biogenesi dell'autofagosoma quali Atg16l1, Ambra1, Atg7 e Wipi2.

    Un’alterata attività autofagica riscontrata in cellule epiteliali intestinali carenti di BRG1, si associa ad un’incrementata produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), risultando in un’alterazione nell'integrità della barriera.

     

    Opinione

    Complessivamente i risultati ottenuti nel presente studio evidenziano che BRG1 rappresenta un checkpoint autofagico, legato in maniera significativa all’insorgenza di colite, rappresentando quindi un potenziale bersaglio terapeutico per lo sviluppo di nuovi farmaci utili per il controllo delle MICI.

  • N° 8 - Maresin 1 induces a novel pro-resolving phenotype in human platelets

    Autori

    KL Lannan, SL Spinelli, N Blumberg and RP Phipps

     

    Nome rivista

    J Thromb Haemost

    Anno

    2017

     

    Volume

    15

     

    DOI

    10.1111/jth.13620

     

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    Riassunto dei principali risultati descritti nel lavoro

    La terapia antipiastrinica rappresenta un'importante svolta nella pratica medica ed è fondamentale per ridurre la probabilità di infarto del miocardio, di trombosi e di ictus. Tuttavia, le attuali terapie antipiastriniche, tra cui l'aspirina, aumentano il rischio di sanguinamento. L'obiettivo di questo studio è quello di valutare il potenziale terapeutico dei mediatori specializzati della risoluzione (SPM) come nuovi agenti antipiastrinici. Tra i mediatori utilizzati in questo studio ci sono la lipoxina A4, le resolvine D1 e D2 e la maresina 1. I risultati ottenuti mostrano per la prima volta che le piastrine umane esprimono i recettori per SPM, in particolare GPR32 e ALX (noto anche come FPR2). Inoltre, risulta evidente come la maresina 1 regola in modo differenziato la funzione piastrinica: da un lato essa migliora l'aggregazione e la diffusione piastrinica, mentre dall'altro sopprime il rilascio di mediatori proinfiammatori e pro-trombotici.

     

    Opinione

    Il lavoro considerato illustra un duplice effetto delle SPM, in particolare della maresina 1 nella sua capacità di regolare la funzione piastrinica. In particolare, è di notevole interesse il fatto che la maresina 1 da un lato induca l'aggregazione piastrinica, mentre dall'altro sia in grado di ridurre il rilascio di mediatori proinfiammatori e protrombotici. Questo aspetto è di fondamentale importanza perchè lascia all'organismo la possibilità di rispondere ad uno stimolo, mentre l'intervento delle SPM in qualche modo mira a circoscrivere tale evento, mantenendolo nell'ambito di una risposta "normale" e controllata.