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Newsletter N°14 del 8 agosto 2018

  • N° 1 - Future Trends in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis

    Rivista:

    Pharmacological Research, July 2018| doi: 10.1016/j.phrs.2018.07.014

     

    Titolo:

    Future Trends in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis

     

    Autori:

    Stefano Fiorucci, Michele Biagioli, Eleonora Distrutti

     

    Dettaglio autore SIF Giovani:

    MICHELE BIAGIOLI

    Department of Surgical and Biomedical Sciences, University of Perugia, Perugia, Italy

    michele.biagioli@live.it

     

    Abstract:

    Con una prevalenza stimata del ≈25% nei paesi occidentali e asiatici, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), causata da un'eccessiva assunzione calorica cronica, sta emergendo come la patologia epatica più diffusa a livello mondiale. La NAFLD esiste in due entità cliniche, la steatosi epatica non alcolica (NAFL), una malattia relativa benigna che comporta un rischio minimo di morbilità correlata al fegato ma un rischio significativo di complicanze cardiovascolari, e la steato-epatite non alcolica (NASH), una malattia epatica progressiva con rischio significativo di sviluppo di morbilità e mortalità correlate al fegato. Il danno epatico nella NASH è dovuto al sovraccarico lipidico negli epatociti, la lipotossicità, mentre il principale determinante della progressione della malattia è una risposta fibrotica causata dall'infiammazione. Qui, passiamo in rassegna il panorama degli interventi farmacologici emergenti nel trattamento di NAFL e NASH. Esiste un consenso sul fatto che, mentre il trattamento della componente epatica della NASH richiede lo sviluppo di nuovi approcci farmacologici, la futura terapia della NASH deve essere adattata al singolo paziente e molto probabilmente sarà una combinazione di agenti che agiscono su specifici meccanismi patogenetici in diverse fasi della malattia.

  • N° 2 - Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC

    Rivista:

    Oncotarget. 2017 Dec 21;9(5):6630-6643.

     

    Titolo:

    Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC.

     

    Autori:

    Del Re M, Rofi E, Restante G, Crucitta S, Arrigoni E, Fogli S, Maio MD, Petrini I, Danesi R.

     

    Dettagli autori SIF Giovani:

    ELEONORA ROFI - Clinical Pharmacology and Pharmacogenetic Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Via Roma 55, 56126 – eleonora0106@inwind.it

    MARZIA DEL RE - Clinical Pharmacology and Pharmacogenetic Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Via Roma 55, 56126 – marzia.delre@gmail.com

    GIULIANA RESTANTE - Clinical Pharmacology and Pharmacogenetic Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Via Roma 55, 56126 – giuliana.restante@gmail.com

    STEFANIA CRUCITTA - Clinical Pharmacology and Pharmacogenetic Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Via Roma 55, 56126 – stefania.crucitta@gmail.com

    ELENA ARRIGONI - Clinical Pharmacology and Pharmacogenetic Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Via Roma 55, 56126 – elena.arrigoni@hotmail.com

     

    Breve descrizione dell’articolo

    Il tumore del polmone rappresenta la principale causa di morte per cancro nel mondo, nonostante un calo di incidenza nei paesi occidentali e soddisfacenti miglioramenti nell’ambito dei trattamenti farmacologici disponibili. In particolare, il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta la forma più comune e l’adenocarcinoma è il sottotipo istologico predominante. Nel corso degli anni è stata messa ben in evidenza l’eterogeneità del NSCLC, con la descrizione di numerose mutazioni driver, tra cui quelle a carico dei geni KRAS (15-25%) e EGFR (10-35%). Inoltre, anche se con una frequenza inferiore, sono state riportate alterazioni a carico dei geni AKT1, PIK3CA, HER2, MAPK1, MEK1 e MET, così come riarrangiamenti specifici dei geni ALK; ROS1 e RET. La maggior parte di questi geni rappresentano importanti bersagli terapeutici: ad esempio, gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKIs) come gefitinib, erlotinib, afatinib vengono utilizzati in presenza di mutazioni a carico del gene EGFR, mentre crizotinib, ceritinib, brigatinib, and alectinib in presenza di alterazioni a carico del gene ALK.

    Attualmente, tuttavia, tutti i composti che sono stati sviluppati e testati nei vari studi preclinici e clinici per i pazienti affetti da NSCLC e KRAS positivi non hanno dimostrato nessuna rilevanza clinica: tra le diverse strategie, l’inibizione dell’espressione della proteina KRAS utilizzando una RNA interference, il blocco delle modifiche post-trasduzionali della proteina KRAS con gli inibitori della farnesil-transferasi, oppure il blocco della localizzazione della proteina KRAS a livello della membrana cellulare. Le diverse strategie messe in atto hanno preso in considerazione approcci epigenetici, con l’utilizzo ad esempio delle chinasi ciclina dipendente, delle proteine da shock termico o di inibitori dell’adesione focale. Inoltre, molti ricercatori hanno scommesso sull’utilizzo di inibitori in grado di contrastare le proteine a valle del signalling di KRAS, tra cui PI3K / AKT / mTOR e RAF / MEK / ERK, senza tuttavia ottenere un significativo successo.

    Questa  review ha, pertanto, voluto puntare l’attenzione sull’intricato network molecolare che caratterizza la proteina KRAS, con lo scopo di evidenziare tutte le strategie che sono state sviluppate fino ad oggi per bloccare l’attività di KRAS nei pazienti affetti da NSCLC e KRAS positivi.

  • N° 3 - Environmental training is beneficial to clinical symptoms and cortical presynaptic defects in mice suffering from experimental autoimmune encephalomyelitis.

    Rivista:

    Neuropharmacology. 2018 Feb 2. pii: S0028-3908(18)30026-1. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.026. [Epub ahead of print]

     

    Titolo:

    Environmental training is beneficial to clinical symptoms and cortical presynaptic defects in mice suffering from experimental autoimmune encephalomyelitis.

     

    Autori:

    Bonfiglio T., Olivero G., Vergassola M., Di Cesare Mannelli L., Pacini A., Iannuzzi F., Summa M., Bertorelli R., Feligioni M., Ghelardini C., Pittaluga A.

     

    Dettaglio autore SIF Giovani:

    GUENDALINA OLIVERO

    Department of Pharmacy, University of Genoa, Genoa, Italy

    olivero@difar.unige.it

     

    Breve descrizione dell'articolo:

    In questo studio, abbiamo valutato gli effetti dell’arricchimento ambientale (enriched environment, EE) sui sintomi clinici e le alterazioni presinaptiche che si riscontrano in topi affetti da encefalomielite autoimmune sperimentale (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) allo stadio acuto di malattia (21 ± 1 giorni dopo l’immunizzazione con MOG 35-55, d.p.i). I topi sono stati sottoposti ad un EE “profilattico”, dallo svezzamento al momento dell’immunizzazione, quindi prima dell’insorgenza della patologia. Lo score clinico risulta significativamente ridotto nei topi EAE cresciuti in ambiente arricchito (EE-EAE) rispetto ai topi EAE cresciuti in condizioni standard (SE-EAE). Inoltre, essi presentano un aumento di peso ed aumentate attività motoria spontanea e curiosità, dati che suggeriscono un maggior stato di benessere degli animali. Nei topi SE-EAE al 21 ± 1 d.p.i si osserva una riduzione del rilascio di glutammato evocato da stimolo depolarizzante (KCl 12 mM) e della produzione di cAMP nei terminali nervosi corticali. Nei topi EE-EAE, invece, il rilascio di glutammato e la produzione di cAMP evocati da KCl 12 mM risultano paragonabili ai valori riscontrati nei topi sani controllo. Nei sinaptosomi corticali dei topi EE-EAE si verifica inoltre un aumento dell’espressione di MUNC-18 e SNAP25 rispetto ai topi SE-EAE. Infine, gli infiltrati infiammatori risultano ridotti nella corteccia, ma non nella spinal cord, dei topi EE-EAE, area in cui si osserva invece una riduzione della demielinizzazione. I nostri risultati dimostrano quindi come un arricchimento ambientale “profilattico” abbia effetti positivi nel preservare la trasmissione glutammatergica e prevenire le disfunzioni sinaptiche che si riscontrano nella corteccia dei topi EAE.